机体解毒系统多态性与帕金森病的关系

机体解毒系统多态性与帕金森病的关系

陶恩祥　刘焯霖　陈彪　潘锡榜　邵明
510120　广州，中山医科大学孙逸仙纪念医院神经科(陶恩祥)；中山医科大学第一附属医院神经科(刘焯霖、潘锡榜、邵明)；美国帕金森病研究所(陈彪)

关键词:

　　为了弄清解毒系统的多态性对帕金森病(PD)发病的影响，我们对一组PD患者和正常人的I相解毒的CYP₂D₆和Ⅱ相解毒的GSTM酶基因多态性进行了对照研究。
　　一、对象与方法
　　1.病例选择：100例原发性PD患者全部来自我院神经科PD门诊。
　　2.对照组选择：100名正常人，均来自门诊健康体检的人员。年龄35～70岁，平均57岁。男性55例，女性45例。
　　3.CYP₂D₆基因的多态性分析：CYP₂D₆ A、B、C₁₈₈→T、C₂₉₃₈→T和G₄₂₆₈→C突变用PCR-RFLP方法，见文献［1，2］。
　　4.GSTM基因的检测：参照文献［3］设计，并设计β-球蛋白基因引物作为阳性内对照。GSTM基因无突变者，PCR扩增出273 bp的GSTM基因片段和110 bp的β-球蛋白基因片段；如果是缺乏GSTM基因(即GSTM0)纯合子基因型，则不存在273 bp的GSTM基因片段，只有β-球蛋白基因片段(见附图)。
　　二、结果
　　1.CYP₂D₆基因的多态性与PD的关系：引起酶缺乏的A、B突变都使患PD的危险性提高（OR值分别为2.03和2.23），尤其是B突变的频率在PD患者组明显高于对照组(P=0.05)。A和B 2种突变在PD病人的累计频率较对照组明显提高(OR=2.24，P=0.025)。
　　第188位点的C→T和第4268位点的G→C，分别使患PD的危险度轻度提高（分别为OR=1.52和OR=1.40）。而第2938位点的C→T突变使患PD的危险度显著增加（OR=2.58，P<0.01）。
　　2.GSTM基因突变与PD的关系：PD患者GSTM0基因的频率(0.59)与正常对照组该突变基因频率（0.48）比较差异无显著性意义，(P>0.05)。 GSTM0基因的人，患PD的危险性轻度提高。
　　3.CYP₂D₆与GSTM0对PD发病的影响：GSTM0基因与CYP₂D₆基因A或B突变共存时，患PD的危险性提高（OR=3.13，P=0.037）；在GSTM0基因型与T₁₈₈/T₁₈₈ 纯合子共存或与C₄₂₆₈/ C₄₂₆₈纯合子，患PD的危险性均有提高(分别为：OR=2.15, P=0.034；OR=1.95，P=0.047)；GSTM0基因与C₂₉₃₈/C₂₉₃₈基因型共同存在时，患PD的危险性提高最显著(OR=6.68, p=0.005)(附图)。

附图　GSTM基因PCR扩增产物的
　　琼脂糖凝胶电泳

　　三、讨论
　　本实验发现，在PD患者中导致CYP₂D₆酶活性缺陷的A和B突变频率较对照组高，带有A或B突变的个体患PD的危险性提高2倍以上。CYP₂D₆基因的C₁₈₈→T和G₄₂₆₈→C的突变增加PD的危险性1.5倍；C₂₉₃₈→T的频率在PD患者组较对照组明显增高，C₂₉₃₈→T使得患PD的危险性提高2.5倍以上。提示CYP₂D₆基因的突变增加了PD发病的易感性。结果还显示，我国正常人GSTM0基因型的频率为51%，而PD患者的频率为59%，该基因型使患PD危险度提高1.36倍，但是结果差异无统计学意义，这说明单独GSTM0缺陷对PD的发病影响较小。
　　对CYP₂D₆和GSTM0相互作用的分析发现，GSTM0基因分别与YP₂D₆缺乏性的突变(A和B突变)、T₁₈₈/T₁₈₈或G₄₂₆₈/G₄₂₆₈基因型并存使PD的危险性提高至正常人的3倍以上；CYP₂D₆的C₂₉₃₈/C₂₉₃₈与GSTM0的并存使PD的危险性高达6倍以上。由此可见，尽管GSTM0基因单独存在未提高PD的危险性，但是当它与CYP₂D₆缺陷并存时，患PD的危险性将显著增加。

参考文献

　1　陶恩祥，刘焯霖，陈彪，等.中国人细胞色素P450₂D₆基因第1和第9号外显子多态性研究.中山医科大学学报，1997，18(增刊)：5-8.

　2　陶恩祥，刘焯霖，陈彪.中国人细胞色素P450₂D₆基因多态性研究.中华医学遗传学杂志，1998，15：34-36.

3.Green VJ,Pirmohamed M,Kitteringham NR,et al ,Glutathione S-transferase genotype in Alzheimer's patients with tacine transamintis Br J Clin Phamac1995,39:411-415

4.Barbeau A,Roy M.Etiology of Parkinson's disease:a research strategy Can J eurol Sci1984,11:24-28.

5.Daly AK,Cholerton S,Amtrong M,Genotyping for polymorphisms in xenobiotic metabolism as a predictor of disease susceptibility .Environ Health Perspect ,1994,102:55