| 帕金森病的遗传学进展 陶恩祥（中山医科大学孙逸仙纪念医院神经科 510120） 关键词: 帕金森病(PD)的病因虽然不清楚，但是近年来发现遗传学起着重要的作用，部分病例遗传缺陷作为单一因素即可致病，而另一些病例可能是遗传易感性与环境因素相互作用的结果。本文就近期有关PD遗传学研究进展作一综述。 PD是否具有遗传性的四方面的线索：①流行病学调查；②双生子研究；③家族性PD遗传特性的分析；④分子生物学研究。本文重点总结分子生物学方面的最新进展。 1 流行病学和遗传学研究 1.1 流行病学研究 无论是病例对照研究［1］还是通过生存分析［2］均发现PD有明显的家族聚集性，而且多数资料支持PD是常染色体显性外显率不全的遗传性疾病。 1.2 双生子研究 虽然有人发现双生子患PD的一致率较低，但是Burn等［3］利用PET研究了PD的孪生兄弟，发现即使PD病人的孪生兄弟无PD的临床表现，也有2/3的人PET检查有PD样黑质变性。提示双生子患PD的一致性很高。Piccini最近又进一步证实了这个结果［4］。 1.3 家系的研究 Maraganore［5］报道了20个PD家系，每个家族中除了先证者外，至少有一个一级亲属患PD，结果他们发现在132个一级亲属中有25个PD病人(占19%)，这些家族性病例的临床表现与散发病例相比无明显区别，而且统计分析发现在父母、同胞和祖父母的遗传分离率相近。因此支持PD是一种外显率不全的常染色体显性遗传疾病。 2 分子生物学研究 2.1 PD家系中致病基因的研究 2.1.1 与4号染色体连锁的PD病(称为PARKIN-1)：在意大利发现了一个符合常染色体显性遗传的PD大家系，这个家系的临床表型与PD相似，并且病理研究发现脑黑质内具有典型的Lewy体，稍有不同的是发病年龄较轻(该家系起病的平均年龄46岁，而一般散发病例平均起病年龄在59.7岁)，从起病到死亡的病程较短，许多病例并发痴呆，但是在脑干的神经核团也有Lewy体形成［6，7］。利用DNA多态性标记连锁研究，将该家系的致病基因定位在第4号染色体4q21区。随后，Polymeropoulos等证实该家系病人是由于α-共和蛋白基因突变所致，并且在3个希腊的早发性PD家系中也发现了这个基因位点的突变，从而导致α-共和蛋白53号氨基酸Ala转换为Thr［7］。最近，在一个德国的PD小家系中发现，α-共和蛋白的一个新的突变位点与这个家系有关(第39号的Ala变成Pro)，从而提示α-共和蛋白在PD病中的作用［8］。 为了评估α-共和蛋白基因突变与PD的关系，有人分析了27个PD家系［9］，发现与α-共和蛋白基因没有连锁性，对于这些家系的共和蛋白基因的编码区序列分析也没有找到相关的突变位点，对230例家族性PD的连锁分析，也没有发现该位点的突变［9］。我们对我国PD病人该基因的研究，没有发现基因突变［10］。以上资料表明：α-共和蛋白基因的突变显然是引起家族性PD的一种罕见的原因。 然而有趣的是：自从发现了α-共和蛋白基因与部分家族性PD的关系后，通过免疫组织化学研究发现：无论PD病人是否具有α-共和蛋白基因突变，其脑组织中的Lewy体均含有大量α-共和蛋白［11］；而且在多系统萎缩、肌萎缩性侧索硬化的变性神经细胞内也发现了α-共和蛋白的大量表达；在阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)的脑组织淀粉样蛋白沉积处，也存在大量α-共和蛋白。可见该蛋白在PD等多种神经细胞变性疾病中起着重要作用。近来认为与α-共和蛋白基因突变相连锁的PD，可能是由于基因突变，引起α-共和蛋白结构的改变，导致该蛋白分解障碍和异常的聚集，形成Lewy体，最终引起多巴胺神经元的死亡［11］。还有人在体外实验发现细胞的营养障碍、细胞毒性刺激等因素，均能刺激α-共和蛋白表达，它与细胞信号调节蛋白-蛋白激酶C结合，影响了后者的活性，引起神经细胞的凋亡［12］。 2.1.2 6号染色体隐性遗传的青少年型PD(称为PARKIN-2)：40岁以前发病的PD被称为早发性PD，而青少年型PD是指发生在20岁以前的PD病人［3］。现在发现，这样区分的意义并不大，临床上发现早发性PD的家族性发病趋势更强，但是也存在散发病例。一些典型的早发性(30～40岁)具有Lewy体的PD，具有显性遗传规律，例如α-共和蛋白突变；但是在一些更年轻(20～30岁)发病的病例中，多数具有隐性遗传的特性。日本学者描述的这种家系病例，其病理特点是黑质多巴胺神经元严重的变性，但是未发现Lewy体，被称为常染色体隐性遗传的青少年家族性PD(autosomal recessive juvenile parkinsonism)。临床上，这些病人早期对于左旋多巴的反应良好，但是很快出现左旋多巴诱导的异动症(dyskinesias)和运动波动，这是多数早发性PD的临床特性。 在日本学者报道的青少年型家族性PD家系中，其致病基因已经定位在第6号染色体上，这是一个很大的基因，称为parkin-2(或者直接被称为parkin基因)［14］。最近的研究发现，parkin基因的突变不仅见于日本的病例，在欧洲的早发性PD病例中也存在。parkin蛋白的功能还不清楚，组织化学研究发现parkin蛋白分布在细胞的高尔基体膜上，研究人员推测它在细胞代谢中起着转运的功能。 2.1.3 与2号染色体连锁的PD(PARKIN-3)： 最近，对于具有家族性常染色体显性遗传规律而且脑黑质有Lewy体的PD的又一个致病基因定位在染色体2p13［15］，这种病人的临床特性类似散发性PD(包括：起病年龄在59岁左右)。统计发现该位点外显率为40%左右，多数病例与德国北部和丹麦人有血缘关系。但是目前对于该基因的更精确定位和克隆还没有完成。 2.2 线粒体DNA突变与PD 研究发现原发性PD存在线粒体功能的异常，主要是PD病人的黑质和血小板中complexⅠ有缺陷［16］，早期PD病人的complexⅠ活性就有明显的降低，而且在病初阶段酶活性降低的进展很快，但是疾病进展到一定程度，该酶活性下降即不再发展。对线粒体的分子生物学研究发现，在线粒体DNA的33～62种突变方式中，至少9种突变与PD有关，主要是碱基替换或缺失。还有报道PD病人血细胞线粒体mtDNA出现长达4，977 bp的大片段缺失，造成complexⅠ的缺乏［17］。上述证据说明complexⅠ功能异常可能是PD发病的一个重要原因。 但是近期的研究报道没有得到同样的结果，并且发现mtDNA突变不是PD特异性的，在PD病人、正常对照及其它变性疾病之间,mtDNA的突变类型及突变频率无明显的差异［18］。尤其是流行病学研究发现PD不具有线粒体疾病的母系遗传特点，因此线粒体异常在PD发病中的作用受到怀疑。 2.3 遗传易感性基因的研究 实验已经证明了多种酶基因缺陷与PD相关，参与解毒的关键性酶NAD(p)醌氧化还原酶、MAO-B、CYP2D6的基因突变使患PD的危险度显著提高［9］，尤其是两种酶基因都有突变时，危险性更高。提示解毒酶缺陷可能是PD遗传易感性的重要原因。 综上所述，PD具有一定遗传性，部分病例是单一的遗传因素致病，他们具有明显的家族史，而且发病年龄较轻；有些病例是遗传易感性与环境因素相互作用的结果，这可能是迟发型的散发性病例的病因。虽然这方面的研究进展较大，但是仍有很多未知的问题需要解决，如：α-共和蛋白为什么过度表达，它如何介导的神经细胞破坏；Parkin-2蛋白的生理和病理生理功能等等，均需深入的研究。 参考文献 1，De Michele G, Filla A, Volpe G, et al. 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