阿朴吗啡之临床应用

2004/6/1

台北荣民总医院神经医学中心    陈世彬医师、单定一医师

   在治疗帕金森病中最为棘手的莫过于处理其运动波动（motor fluctuations）、异动症(dyskinesia)、及不可预测的开-关(on-off)现象。口服的多巴胺激动剂对于减轻这些问题有许多帮 助，但目前为止仍没有一个好方法可以维持持续的多巴胺刺激来避免药效渐消(wearing off)。注射型的阿朴吗啡可以迅速的解除失效期的症状，亦可提供病人所需的连续的多巴胺刺激。

 阿朴吗啡的简史
  阿朴吗啡在结构上跟多巴胺很类似，它是多巴胺受体D1及D2的强力激动剂。关于阿朴吗啡的历史可以追溯到十九世纪末，当时Weil在薛登汉氏舞蹈症 (Sydenham chorea)病人身上观察到它的一些好处。但一直到1951年才被Schwab等人第一次应用在帕金森病的病人身上，病人快速出现明显但短暂的疗效;当 时同时还注意到它有很强的催吐效果。在1960年发现帕金森病的成因主要和黑质纹状体的多巴胺缺乏有关，而阿朴吗啡则主要是作用在多巴胺受体上。如果剂量 是慢慢增加的话，病人对口服的阿朴吗啡忍受度是相当好的；但由于其首渡代谢(first-pass metabolism)作用很强，因此如果要达到好的疗效的话必须用到很高的剂量，而造成可逆性的血中尿素和肌酸酐浓度上升，也因此让口服使用受到限制。 这个限制，再加上常见的副作用以及左多巴(levodopa)在1970年代早期成功的引进，使得阿朴吗啡的使用受限。

在使用阿朴吗啡来治疗帕金森病有一重要里程碑:即Corsini等人在1979年报告同时口服使用多普利杜(Domperidone)，一种周边多巴胺受 体拮抗剂，可以降低阿朴吗啡所造成的恶心、嗜睡、及低血压副作用。之后的临床报告也证实阿朴吗啡可以有效的反转难治的失效期。

在1988年，Andrew Lees等人报导间歇性皮下注射阿朴吗啡在帕金森病患者所带来的好处。当将阿朴吗啡用在救急(rescue)用药时，研究者发现它可以有效减少一天当中总 失效期的时间达百分之五十。这个实验也发现，将阿朴吗啡连续皮下注射12小时，可以降低一天当中总失效期的时间达百分之六十以上，而且左多巴使用总量降低 约百分之二十。连续皮下注射阿朴吗啡所需剂量每小时约需4毫克，一天96毫克阿朴吗啡约可减少600毫克的左多巴。Manson等人报告连续皮下注射阿朴 吗啡可以减少64%异动症发生。阿朴吗啡目前也被发现可以改善伴随或未伴随肌张力异常症(dystonia) 的疼痛、双波段型异动症（diphasic dyskinesia）、恐慌症、功能性膀胱阻塞、以及胃肠功能障碍（打嗝、吞咽困难、便秘）。

阿朴吗啡为脂溶性，可以直接通过血脑屏障，在7.3分钟到14分钟内就看到效果。药效发生的快慢受到下列因素的影响：注射的部位（腹部较腿部快）、体表的 温度（冷却会延缓吸收的速度）、注射的深度、以及体脂量。阿朴吗啡因为半衰期短，最好的作用时间平均大概只可以维持一小时，不过在有些人身上可能长达90 到120分钟。根据NIH一项小规模的研究，比较轻症与重症的氏病患者，阿朴吗啡注射发生疗效的剂量并没有差异，但是重症患者的有效时间缩短到只剩28分 钟。

临床使用的建议和考虑
巴金森氏病患者如果产生清晨型的动作不能（early morning akinesia）、半夜型的动作不能（nocturnal akinesia）、突发无法预期的失效期、或是口服治疗没效的药效渐消，可以利用间歇性或连续性皮下注射阿朴吗啡来帮助药效快一点出现。注射的时间相当 的重要，病人必须要去了解当他有哪些症状时，可能比较会进入失效期；最好是能够在预期到可能即将进入失效期的时候，就赶快注射，这样将会得到最好的疗效。 也要教导病人在注射时的同时服用口服抗巴金森药物，以便在阿朴吗啡药效消退时可以藉由口服药效果的出现让药效顺利接上。此外，在一些暂时无法服用口服药 (如吞咽困难或是要接受外科手术)的病人，阿朴吗啡也有相当的好处。

病人在开始接受阿朴吗啡治疗前必须先接受一些评估。评估内容包括:对左多巴的反应，认知功能及神经心理学状态，及社会支持体系状态。另外，纪录开-关状态 的日记也是对于监测药效波动不可或缺的重要工具。有些病人可能会觉得使用注射型的阿朴吗啡很可怕，对于一天内可能要有很多次的注射或是每天都需要皮下注射 器连续注射一段时间采取保留态度。对病患针对阿朴吗啡的好处加强卫教及提供谘商可能会有些帮助，如果有制造商所提供的使用手册或是录像带更有助于减轻病患 的焦虑程度。

当评估过病人可能是适合注射阿朴吗啡的人选后，必须要先做阿朴吗啡测试(Apomorphine challenge)，以决定病人是否属于注射后会有较佳反应者;并同时决定病人适合的剂量，及观察病人可能会有的副作用。一但病人所需的正确剂量建立之后，之后的长期注射不管是间歇性或是连续性，药物的剂量多不再需要调整。

阿朴吗啡测试的准则如下: (参考Kings College Hospital NHS Trust 2001年 阿朴吗啡于巴金森氏病使用准则第一版)
1. 在给药前72 小时前先服用20毫克的多普利杜，每日服用三次。(注1)
2. 病人在给药前至少4到6小时不应该再服用任何口服巴金森用药，以此来诱发off状态。
3. 利用巴金森氏病统一量表(UPDRS)第三部分运动检查评估病人，以及测量病人在off状态走12公尺所需时间，以此作为基准。然后在给了阿朴吗啡之后再评估一次。(注2)
4. 皮下给予1毫克的阿朴吗啡，然后观察病人反应达30分钟，并注意有无副作用。
5. 如果没有反应或反应不好，则再给予3毫克的阿朴吗啡，然后持续评估和观察。(注3)
6. 每30分钟给予一次阿朴吗啡，并依次逐渐增加剂量(即 1毫克、 3毫克、 5毫克、 7毫克)直到看到反应为止。如果给到7毫克病人仍没有反应的话，那么这个病人就是个不反应者。如果给7毫克时病人有轻微反应，则可以给到10毫克的最大剂量，但必须注意评估病人的反应。

注1: 在美国多普利杜并未通过食品药物管理局(FDA)的核准，所以此准则第一项可以用trimethobenzamide(Tigan) 300毫克每日三次来取代。
注2: UPDRS的运动检查分数至少要有20%以上的进步，或是走12公尺所需时间至少要有25%的进步，才能算是有反应。
注3: 国内患者所需剂量较西方低，可以从1毫克、 2毫克、3毫克…，每次增加1毫克的方式注射。国内患者在低剂量注射时有时就可以看到效果。

有一点可能要告知病患的是: 阿朴吗啡氧化后会变成绿色，针筒内的溶液如果变成绿色，便不可以再使用。阿朴吗啡可能会使衣物染成绿色。这个问题可以藉由下面的方法来减轻：在注射后将针留在注射处几秒，以确保所有的阿朴吗啡都已注射完毕。如果真的染上色，可以利用柠檬汁来洗掉。

并发症及副作用
多巴胺催动剂所造成的副作用，很多都是跟刺激中枢神经系统外的多巴胺受体相关。阿朴吗啡的副作用与这些多巴胺催动剂相似。了解这些副作用有助于避免或及早辨认出其所造成的不适，而尽速处理。常见副作用如下:
1. 恶心。 恶心是皮下注射阿朴吗啡最常见的副作用，它可能是由于多巴胺类药物的刺激造成延脑的多巴胺受体敏感度下降调节(downregulation) 。目前发现每天接受阿朴吗啡注射少于4次的人比较容易有恶心的情形。一般使用多普利杜等止吐剂控制，效果都不错。耐受性通常在使用3-6周后产生，止吐药可以开始减量，甚至完全停掉。
2. 姿势性低血压。 阿朴吗啡可能会造成低血压，所以在一些有心脏病或是服用高血压用药的患者，尤其是那些原本就有姿势性低血压的人要特别注意。这个并发症在长期使用多巴胺类 制剂的治疗者较为少见，而且通常只是暂时性的。在做阿朴吗啡测试、开始用药、或调整剂量时，都要特别注意因姿势改变所造成的血压变化。
3. 异动症。 连续注射阿朴吗啡被认为在使用左多巴治疗的巴金森氏病患者身上可能有抗异动症的效果，而且这效果在一些间歇性注射阿朴吗啡的病患也可能观察到。然而有时候 也可以在注射阿朴吗啡的病人身上观察到异动症的情形;这通常可以藉由调整左多巴的给药剂量或频率而改善。最好是能请病人详细纪录其异动症与注射阿朴吗啡之 时序关系，并建议其最好注射时间不要与口服药的时间离太近，以免增加异动症的机率。
4. 意识混乱及幻觉。 一些神经心理学上的症状，如意识混乱、幻觉、或精神病，都是接受多巴胺类制剂的治疗之巴金森氏病患者常见的并发症，估计约有61%的巴金森氏病患者有这样 的情形。在使用阿朴吗啡的病人身上这些神经心理学的并发症通常较容易出现在以前接受其它治疗也出现过类似症状的病人身上。这些并发症与给予阿朴吗啡的总量 及频次有关，不过曾有研究指出，当从口服治疗转成阿朴吗啡时，这些神经心理学症状相对减少。
5. 镇静。 包括阿朴吗啡，多巴胺类药物目前被发现会增加白天嗜睡及猝睡症(sleep attack)的机会。虽然可能会增加开车时的危险，不过由于这些个案太少，目前尚不建议接受此类治疗者须停止开车，不过建议在开始阿朴吗啡的治疗前需做相关风险评估。
6. 溶血性贫血。 接受左多巴治疗的患者，少数病人可能出现Coomb氏抗体阳性之溶血性贫血，再加上阿朴吗啡并不至于增加溶血性贫血的机率。刚开始使用阿朴吗啡治疗时，可能会有血中嗜伊红性球增多的现象，不过大多会在治疗一阵子之后消失。此外 Coomb氏抗体试验有时会呈阳性反应，在少数病人会有溶血性贫血的情形。虽然这些情状很少见 不过目前在英国，是建议所有接受阿朴吗啡治疗的人在治疗前后每6到12个月检验血红素、网状血球及Coomb氏抗体测试。如果有异常，需要照会血液科专家，但通常不需要停用阿朴吗啡。
7. 性欲过高 (hypersexuality)。 使用阿朴吗啡的人有可能会出现性欲过高或其它的行为问题，有时会造成他们滥用此类药物的倾向。目前发现使用阿朴吗啡可以造成勃起，因此可以用来改善男性巴金森氏病患者的勃起困难。
8. 打呵欠。 有些病人在药效刚出现的时候，可能会有打呵欠的情形，这影响来自中枢。
9. 怀孕及哺乳。 目前还没有针对动物生殖方面做过研究，也没有用在怀孕妇女的经验，所以目前并不建议在生育年龄妇女使用。另外，目前也不确定阿朴吗啡是否会分泌至母乳中。
10. 皮下结节。 常常在使用阿朴吗啡后不久，很快就会产生皮下结节；而且在长期使用之后，几乎所有人都会出现皮下结节。为了减少结节的产生，应不停的更换注射位置。按摩注 射处也会有帮助。目前也有人发现使用茶树油来按摩注射处，可以降低发炎及结节的产生。当结节已经产生，使用低频超音波及硅胶贴片有助于破坏结节。

在北美统计至2003年共516名阿朴吗啡的使用者中，只有19%患者因为副作用停用阿朴吗啡注射。21%患者异动症加重，11%患者出现幻觉，9%患者出现姿势性低血压。有七个患者在注射后出现昏厥，但是其中五个继续使用后并未再出现昏厥的症状。

Reference
Neurology 2004:62(Supp 4): S1-36