中晚期帕金森病的药物治疗

2008-10-27 15:51| 发布者: admin| 查看: 9980| 评论: 12|原作者: 邵明广州医学院第一

摘要: 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年的神经系统疾病，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少，出现静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等临床表现。迄今为止，左旋多巴仍然是治疗帕金森病的金标准药物。一般来讲，左旋多巴的“蜜月期”为5年左右，此后便出现 ...

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年的神经系统疾病，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少，出现静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等临床表现。迄今为止，左旋多巴仍然是治疗帕金森病的金标准药物。一般来讲，左旋多巴的“蜜月期”为5年左右，此后便出现一系列与治疗相关的运动并发症、疾病相关的并发症或自主神经功能障碍等难治性症状，在临床处理上比较棘手，本文就PD晚期治疗状况及进展作一介绍。

一、与治疗相关的运动并发症的处理：
（1）症状波动
剂末现象：该现象表现为左旋多巴的疗效持续时间缩短，药效减退大约的每四个小时后。随着疾病的进展，“开”期越来越短，而“关”期越来越长。可能是脑内DA能神经元进行性减少,对左旋多巴的转化能力和DA储存、释放能力减退的缘故。“晨僵”是发生在清晨的剂末现象。处理:(1)调整左旋多巴：增加左旋多巴给药次数;换用或交替使用左旋多巴控释剂;（2）酶抑制剂：使用MAO-B或COMT抑制剂，稳定血中左旋多巴和脑内DA的浓度。(3)加用或增加DA受体激动剂的剂量。（4）改善左旋多巴的吸收：减少蛋白摄入、使用莫沙比利等胃肠动力药促进胃肠运动。
“开-关”现象：这是左旋多巴治疗晚期最棘手的并发症，症状波动变得更加突然，没有规律，即所谓常突然出现，不可预测，通常和给药时间没有关系。处理：减少左旋多巴的剂量，增加多巴胺受体激动剂。国外有人报告使用左旋多巴直肠灌注、阿朴吗啡持续皮下给药有一定效果。
冻结现象（freezing）：表现为起始运动的短暂困难。这种现象的药物效果不好，可以通过步态训练来解决。严重的可考虑STN的DBS植入，有明显的改善。

（2）异动症
左旋多巴引起的异动症常表现为躯干和肢体的不自主或舞蹈样动作或肌张力的异常。有以下三种类型：①峰剂量的异动症或肌张力障碍是异动症最常见的形式。其不随意的动作，大多数时候不象帕金森病本身的运动不能和肌肉僵直使身体残废，因而多数病人喜欢异动而不喜欢僵直不动，但严重的异动症也是致残性的。对待这些症状，可根据左旋多巴的代谢曲线，减少其峰浓度，增加其波谷浓度。换用缓释剂型，或者降低左旋多巴的剂量和增加多巴胺受体激动剂，加用COMT抑制剂。个别患者应用小剂量左旋多巴也出现明显异动症,可单用多巴胺受体激动剂治疗。在经过上述处理都无效的情况下，有报道认为可用少量的抗精神病药物如氯氮平来控制剂峰期的异动症。②关期异动症或肌张力障碍：在每剂左旋多巴疗效消退时出现，以腿、足痉挛多见。对肌张力障碍在夜间或清晨出现的病人可在睡前加用左旋多巴控释剂或多巴胺受体激动剂；对清晨肌张力障碍也可在清晨醒后马上服用一剂美多巴(最好是水溶片―美多巴快)；如果主要在白天出现，用长效多巴胺受体激动剂―协良行效果较好；如果以上措施无效,尤其是对痛性痉挛，可小心试用脊舒，但要注意它和左旋多巴合用时容易出现精神症状。局部注射肉毒素对缓解局部的痛性痉挛有较好的效果。③双相异动症：上述两种异动症在同一患者中出现，处理起来很困难，主要见于起病年龄较轻的病人，药物剂量的调整和前面所谈的差不多。

目前认为这些症状可能是由于血浆左旋多巴的浓度的快速变化的结果，由突触前受体的变化所介导。增加多巴胺受体激动剂对这种并发症是最好的，可以避免左旋多巴的快速变化和与左旋多巴药代动力学相关的运动困难。一持续多巴胺能刺激（continuous dopaminergic stimulation ,CDS）的概念
出现运动波动等副作用，目前认为主要是由于左旋多巴的半衰期短，在血液和脑内的浓度波动明显，随着病情的进展，神经元不断地变性，其缓冲能力消失，造成了对多巴胺受体的脉冲式刺激，使其受体受到过度高或低的激活，从而出现各种运动波动的症状。因此，提出CDS的治疗策略，这是PD的治疗理念的最新进展。
实现CDS，可通过以下几个途径：1、改变左旋多巴剂型、给药方式或途径：如改用缓释剂、增加给药次数、持续静脉灌注、持续肠道给药（经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，灌注卡比多巴/左旋多巴：5/20mg/ml 胶体混悬液）；2、选用半衰期较长的DA受体激动剂；3、阿朴吗啡的静脉或皮下注射；4、儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂（COMTI）的应用：COMT是左旋多巴的一个降解酶，抑制其活性可稳定左旋多巴的血桨浓度、增加左旋多巴的生物利用度和作用时间、增加左旋多巴通过血脑屏障，避免峰值浓度的产生而引起症状波动。
目前，COMTI的应用是实现CDS最理想的药物，已经上市的药物有恩他卡朋（商品名珂丹），可以显著增加“开”的时间，相应减少“关”的时间，它应和复方左旋多巴同时服用，单独使用无效[9]。

二、与疾病相关的并发症

（1）精神症状：有大约30％的帕金森病患者出现精神症状。最初可能是噩梦，随后便出现方向迷失、幻觉和妄想。部分患者可能出现针对其配偶和家属的偏执状况。其原因可能与黑质－中脑边缘系统神经通路中多巴胺能神经元缺失有关。首先是简化治疗，可以按照以下顺序逐渐减药：抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DA受体激动剂、COMT抑制剂，将缓释剂换成左旋多巴普通制剂。严重者可以使用非经典的抗精神病药物―吗啉酮（Molindone），在睡前服用5-10mg。其它的也可以考虑使用，如氯氮平(Clozapine) 、利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）等对控制精神症状都有较好效果。氯氮平有使粒细胞减少的副作用，所以在应用中要监测白细胞的数量。
（2）抑郁：较常见，可选用三环抗抑郁剂―多虑平或者5-HT的重吸收抑制剂(SSRIs)等药物。
（3）焦虑和静坐不能：如果焦虑和静坐不能与关期或低的左旋多巴水平低下有关，调节左旋多巴的剂量将改善这些症状；如果并不依赖于PD的症状，可考虑试用苯卓二氮类药物。
（4）睡眠障碍：与PD相关的睡眠障碍有两种：失眠与白天嗜睡。大约有60－98％的患者存在失眠，与疾病的程度和左旋多巴的用药有关。同时要排除一些相关疾病，如药物相关的睡眠障碍包括关期肌张力障碍、忧郁、阻塞性呼吸暂停综合症、REM睡眠行为障碍、睡眠周期性肢体运动症以及不安腿综合征。如果是PD的症状控制不好，导致入睡困难或早醒，可在夜间增加息宁控释片或多巴胺受体激动剂，控制PD的症状。另一种情况是抗PD的药物过量造成的，可停用抗胆碱能药物和金刚烷胺，减少多巴胺激动剂，如果需要也可减少左旋多巴的剂量。如果通过上述处理效果不好，对入睡困难者可用三环类药物、苯二卓氮类药物和水合氯醛；对中途早醒者，可用三环类药物或者安定。对白天睡眠过多的处理最好的方法是改善夜间睡眠，另外，用MAO-B抑制剂、咖啡因和哌醋甲酯治疗也可减轻上述症状。严重的RBD，可以用少量的氯硝安定。
（5）认知功能障碍：认知功能的损害在帕金森病中是常见的，许多患者在运动症状出现10年之后发展为痴呆。这可能与大脑皮层出现路易氏以及或者Alzheimer的病理变化有关。胆碱脂酶抑制剂如利伐斯的明（rivastigmine）、多奈哌齐（donepezil）和加兰他敏（galantamine）可以改善患者的认知功能，并减少与PD相关的幻觉和妄想等精神症状。

三、其它进展
腺苷A2A受体拮抗剂在PD治疗中的应用受到关注。腺苷A2A受体拮抗剂可降低纹状体-苍白球的间接通路的活性，减轻PD的症状。Istradefylline是一种新的A2A受体拮抗剂，它能明显地缩短关期，延长开期，其耐受性和安全性均良好。它可以用作早期PD患者的单药治疗，也可用于治疗PD患者神经精神症状如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵，改善运动能力。其副作用有异动症、头晕和恶心。

参考文献（略）