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帕金森病儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗

2008-3-27 20:59| 发布者: admin| 查看: 5121| 评论: 0|原作者: 邵明|来自: 广州医学院第一附属医院

摘要: 迄今为止,复方左旋多巴制剂(左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂,L-dopa/DDCI)是治疗帕金森病(PD)最基本、最有效的药物,是药物治疗PD的金标准。但是,其疗效的“蜜月期”大约为5年左右。随着疾病的进展,PD患者脑中残存的多巴胺(DA)能神经元越来越少,对DA的存贮能力不断下降,使脑内的DA浓度完全和外周左旋多巴的血浆 ...
迄今为止,复方左旋多巴制剂(左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂,L-dopa/DDCI)是治疗帕金森病(PD)最基本、最有效的药物,是药物治疗PD的金标准。但是,其疗效的“蜜月期”大约为5年左右。随着疾病的进展,PD患者脑中残存的多巴胺(DA)能神经元越来越少,对DA的存贮能力不断下降,使脑内的DA浓度完全和外周左旋多巴的血浆浓度波动一致,导致对突触后的DA受体的脉冲式刺激,从而导致PD患者出现疗效减退、运动波动、剂末现象、异动症等“长期左旋多巴衰竭综合征”。目前,持续多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation ,CDS)是PD药物治疗的最新策略[1]。CDS是指用多巴胺能药物对纹状体进行持续性或非脉冲式刺激会推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。实现CDS,可通过以下几个途径:1、改变左旋多巴剂型、给药方式或途径;2、应用半衰期较长的DA受体激动剂;3、阿朴吗啡的静脉或皮下注射;4、儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂(COMTI)的应用[2]。
左旋多巴在血中半衰期只有1~3小时,主要通过两条途径代谢:一是多巴脱羧酶(DDC)将左旋多巴脱羧转化为多巴胺。二是儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)在外周将左旋多巴转化为3-氧甲基多巴(3-OMD)。外源性左旋多巴口服后,约95%在周围组织脱羧成为多巴胺,并作用与外周组织的多巴胺受体,产生胃肠道反应、心血管症状、头晕等不适,只有不到1%的左旋多巴能到达脑组织。左旋多巴加入卡比多巴或苄丝阱等外周DDCI后,则可抑制周围组织中的DDC对左旋多巴的脱羧,减少了恶心、厌食等多巴胺造成的副作用,大大提高了左旋多巴进入脑的剂量,并能减少约75%的左旋多巴用量。然而,当外周多巴脱羧酶抑制剂的使用后,外周的DDC被抑制,COMT的代谢通路便成为左旋多巴在外周的主要代谢途径。
COMT 是一种在人体内广泛存在的酶,它通过催化儿茶酚胺在3位羟基上甲基化而降解,是具有生物活性或者毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶。在脑内,它参与去甲肾上腺素的代谢,同时,它与单胺氧化酶-B(MAO-B)共同作用,将DA代谢为高香草酸(HVA),它是神经元外突触间多巴胺的主要代谢酶。左旋多巴入体内,它是主要的降解酶之一[3]。其代谢产物3-OMD 的清除半衰期长,约15个小时。研究表明,在长期左旋多巴治疗中,3-OMD在血中积聚可能也是左旋多巴治疗PD患者产生运动波动的原因之一,并可能与左旋多巴的吸收与通过血脑屏障产生竟争性抑制。
COMT抑制剂(COMT-I)目前有两种:托卡朋与恩他卡朋。两者主要作用是抑制外周的COMT,使左旋多巴降解为3-OMD的代谢途径被阻断,可以从以下各方面优化其药代动力学:①不增加L-dopa的血浆峰浓度(Cmax);②增加进入脑内的L-dopa的含量;③增加浓度曲线下面积(AUC),提高生物利用度;④延长L-DOPA的清除半衰期;⑤减少3-OMD的形成,从而起到稳定左旋多巴的血桨浓度、增加左旋多巴的生物利用度和作用时间、增加左旋多巴通过血脑屏障,避免峰值浓度的产生而引起症状波动,提高疗效的作用。另外,托卡朋可抑制中枢COMT的作用,可以减少脑中多巴胺的降解,对提高疗效也有一定的帮助[4,5]。

1、用药时机:
1.1COMT抑制剂适用于L-dopa/DDCI治疗伴发疗效减退、运动波动的患者。临床研究表明给予恩他卡朋或托卡朋治疗之后,与对照组相比,“开”期明显延长,“关”期明显缩短,左旋多巴每日用量也明显减少,可以减轻或消除运动波动症状。
1.2对L-dopa/DCI治疗不伴运动波动的患者可能有益。对于无运动波动的帕金森病患者,有关恩他卡朋和托卡朋疗效的研究资料目前并不多。有研究显示在无运动波动的PD患者中,应用COMTI,可使左旋多巴平均日用量减少,改善生活质量,延缓运动并发症的发生[6]。
2、药物规格:目前在国内上市的COMT抑制剂有两种,一种是恩他卡朋,商品名珂丹(Comtan),片剂,200mg/片。另一种是国产的托卡朋,商品名森得宁,片剂,100mg/片。
3、用药方法[7]:
3.1恩他卡朋的用法:恩他卡朋主要是选择性地外周抑制COMT的活性,必须伴随每一剂复方左旋多巴制剂(不论每次其剂量大小)同时口服恩他卡朋200mg,一般每日3-4次,每日最多10次。其最大剂量每日不超过2000 mg。少数患者,每次应用半片恩他卡朋依然有效。如果在加用恩他卡朋之后,患者出现异动症等DA能副作用,则应减少每剂左旋多巴制剂的剂量。2003年新药Stalevo已经上市,它是左旋多巴卡比多巴恩他卡朋的复合片,方便患者服用,有可能成为需要使用左旋多巴治疗患者的首选药物[8]。
3.2托卡朋的用法:托卡朋具备抑制外周和中枢COMT活性的特点,它的应用与恩他卡朋稍有区别。首先是每日三次用药,每次口服100mg ,每日的首剂要伴随每天的第一剂复方左旋多巴制剂同时服用,其余的剂量以约6小时的间隔服用,可不与左旋多巴制剂同服,夜间不服。其疗效与饮食无关。根据疗效,可以缓慢将托卡朋的量增加至每次200 mg,每日3次。若患者出现异动症等DA能副作用,则应减少每剂左旋多巴制剂的剂量。
4、不良反应: 通常COMT抑制剂有很好的耐受性好,一般没有严重的副作用,但临床上仍可见到一些不良反应,有DA能副作用剂及非DA能副作用。
4.1 DA能副作用:最常见的是异动症,可通过减少左旋多巴用量及增加给药间隔而减轻。其次为恶心、体位性低血压、睡眠障碍和幻觉。
4.2非DA能副作用:托卡朋在应用中最严重的副作用是肝功能衰竭。还有腹痛、腹泻、头痛、多汗、口干、尿色改变等。

5、注意事项[7]:
5.1肝功能:托卡朋临床应用中发现有导致患者严重的、致命的、急性的肝细胞损害的情况,因此,在选择给予托卡朋片治疗的患者时,应极为慎重。在开始用药前,首先检查患者的血清SGPT/ALT和SGOT/AST,确定基础水平,然后在治疗的第一年应每两周检查一次SGPT/ALT和SGOT/AST,以后的6个月里每4周检查一次,此后每8周检查一次。如果一旦超过正常上限或出现肝功能损伤的临床症状及体征(持续性恶心、乏力、厌食、黄疸、尿色加深、搔痒及右上腹不适等),应立即停药。恩他卡朋在治疗中无需特别严格监测则肝功能,但必须具备治疗前后的检验结果,对有肝功能异常者慎用或者不用。
5.2低血压/晕厥:COMTI可增加左旋多巴的生物利用度,因而可增加直立性低血压的发生率,需注意。尤其对曾有过低血压/晕厥发作史的患者,应更为谨慎。患者不要从坐或躺姿快速抬高体位,尤其已经保持这种姿势很长时间,更不能迅速转变体位,以防出现晕厥。
5.3腹泻:服用此类药物后可能会出现不同程度的腹泻,通常在服药后6至12周出现,但部分患者也可能提前或延迟。服药期间如出现中至重度的腹泻患者,需停药。
5.4幻觉:在服用托卡朋的患者中可能出现幻觉,需注意监测。一旦发生幻觉,可通过减少左旋多巴的用量达到改善,如仍无明显好转,则需停药。
5.5运动障碍、肌张力降低、恶心及其它与左旋多巴有关的不良反应:服用COMTI后,患者会感觉与左旋多巴有关的不良反应加重。减少左旋多巴的剂量时,这些不良反应往往会减轻。
5.6尿液变色:服用该类药物可导致患者尿色加深,应事先向患者说明。
5.7在服用托卡朋片期间,可能出现反应力下降;而恩他卡朋与左旋多巴的合用,有个案报道有白天的过度嗜睡及猝眠发作,在上述问题没有解决之前,不要驾车或操作复杂机器。
5.8珂丹片含有蔗糖,因此不得用于患有果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏的极少数遗传病患者。
5.9本品可能干扰含儿茶酚结构药物的代谢并增强它们的作用。因此,对那些接受通过COMT代谢的药物治疗的患者,如利米特罗、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、-甲基多巴和阿扑吗啡,给予本品要谨慎。
5.10不应与非选择性单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼及反苯环丙胺)合用。
5.11帕金森病患者偶可发生继发于严重的运动障碍的横纹肌溶解症或恶性神经阻滞剂综合征(NMS),尤其是在突然减量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能药物之后。因此如有必需,撤药过程应该缓慢。

参考文献
1. Stocchi F, Olanow CW.Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease . Neurology 2004;62:S56-S63.

2.Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current controversies. Movement Disorders 2004, 19: 997?1005.

3 Guldberg H, Marsden. Catechol-O-methyltransferase: Pharmacological aspects and physiological role. Pharmacol. Rev. 1975,27:135-206

4.Baas H. Catechol-o-methyltransferase inhibition with tolcapone reduce the “wearing-off” phenomenon and levodopa requirements in fluctuating Parkinsonnian patients. Neurology, 1988,50(suppl 5):S46-53

5. Ruottinen HM, Rinne UK (1996) A double-blind pharmacokinetic and clinical dose-response study of entacapone as an adjuvant to levodopa therapy in advanced Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol,1996,19 : 283?296.

6. Olanow CW, Kieburtz K, Stern M, Watts R, Langston JW, Guarnieri M, Hubble J; US01 Study Team. Double-blind, placebo-controlled study of entacapone in levodopa-treated patients with stable Parkinson disease. Arch Neurol,2004,61(10):1563-8.

7.Myllylä V, Haapaniemi T, Kaakkola S,et al. Patient satisfaction with switching to Stalevo: an open-label evaluation in PD patients experiencing wearing-off (Simcom Study). Acta Neurol Scand,2006,114(3):181-6.




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