自左旋多巴应用于临床治疗帕金森病以来，就一直是治疗帕金森病的“金标准”，具有无可替代的核心地位。在早期，应用左旋多巴治疗可全方位地改善帕金森病的症状，通常持续5年以上，称之为蜜月期。但随着疾病的进展，逐渐出现运动波动并发症，表现为“剂末现象”、“异动症”、“开关现象”、精神症状等。因此人们不得不重新审视左旋多巴替代疗法。 一、 关于左旋多巴毒性作用的争论 在 1990年,一项细胞培养的体外研究发现多巴胺能神经元暴露于高浓度的左旋多巴可减少TH阳性的神经元，并导致细胞凋亡，因而引发了左旋多巴是否对多巴胺能神经元有毒的争论。“担心左旋多巴可能存在的毒性并因此而加速帕金森病的进展，所以谨慎地延迟直到非用不可时才使用左旋多巴”的信条也成了较多临床医生遵守的原则。然而，那些显示左旋多巴有毒的体外研究体系和体内的环境有着较大的差异。首先，在培养体系中不含有神经胶质细胞，它们在正常情况下含有高浓度的抗氧化和神经营养因子；其次是其左旋多巴的浓度大于 50 µmol/L，远远高于PD患者的血浆左旋多巴的峰浓度（ 10～20 µmol/L之间，而该浓度即使在体外不含有胶质细胞的培养体系中也是无毒的）。相反，有证据表明在合适的条件下，左旋多巴能够保护培养的多巴胺神经元，如左旋多巴在含神经胶质细胞的介质中能够增加细胞生存并且增加神经突触的生长。大多数来自啮齿动物的体内研究表明左旋多巴是无毒的，它并不导致正常的或受损的黑质纹状体通路的多巴胺神经元死亡，即使是在GSH缺乏而存在严重氧化应激压力的啮齿动物中应用左旋多巴也并不导致多巴胺能细胞的死亡。尽管，有一个研究发现在 6-OHDA所致的PD大鼠中，慢性左旋多巴治疗导致多巴胺能神经元的数目减少，但许多研究未能重复上述结果。另外一个研究发现在 6-OHDA所致的PD大鼠中，左旋多巴治疗通过增加纹状体神经支配促进多巴胺能神经元的恢复。多数临床研究的结果也不支持左旋多巴有毒的说法。流行病学研究显示长期的左旋多巴治疗延长了PD的寿命，在左旋多巴的应用之后，PD患者的平均生存期从<10年增加到现在的20年；在一项DATATOP的研究表明接受左旋多巴治疗的患者的寿命与总体人群的寿命无显著差异。一项对超过934名PD患者长达22年的长期追踪研究表明如果直到姿势不稳出现才给左旋多巴治疗，患者的寿命是减少的。 因此“虽然根据体外实验的结果，左旋多巴在理论上存在对黑质神经元的毒性危险，但是绝大多数的证据表明这种情况在体内不存在，左旋多巴对PD患者的多巴胺神经元有毒的可能性不大。”决定何时以及怎样服用左旋多巴,应该仅从其有效性、药物潜在的副作用和患者个体对药物的反应来考虑。 二、 关于运动波动症状的机理： 目前认为运动波动的机理是多因素综合所致，其中左旋多巴的血浆药物浓度的半衰期短是运动波动的主要原因。左旋多巴的生物利用度是依赖其药代动力学，即使应用了多巴脱羧酶抑制剂（DDCI),左旋多巴的半衰期仍然只有1－1.5个小时。但是在PD的早期，残存的黑质纹状体末梢足以缓冲（通过重吸收）左旋多巴的血浆浓度波动，因此在“蜜月期”内可以很好地控制症状。随着神经元不断地变性，其缓冲能力逐渐消失，左旋多巴短的半衰期就通过多巴胺受体过度高或低的激活反映出来，从而表现为运动波动症状。胃的排空延迟导致口服左旋多巴吸收延迟，动物和人体试验表明任何导致胃排空速度减慢的因素都延缓左旋多巴入血，从而进入脑内也随之减慢。食物蛋白与中性氨基酸竞争通过胃肠道和血脑屏障转运载体是运动波动的另一原因。的确，餐后血浆氨基酸水平高时，左旋多巴因饮食氨基酸吸收或传导的竞争而减慢。 因此，运动波动的症状主要与左旋多巴的短的半衰期相关，而非左旋多巴的毒性所致，根本原因是因疾病的进展，脑内多巴胺能神经元不断变性死亡导致其缓冲能力下降。 三、什么是持续多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation,CDS )？ 左旋多巴相关的运动波动症状主要是由于左旋多巴短的半衰期所产生的脉冲刺激所致，该学说被一系列的临床研究所证实。例如改变左旋多巴的给药方式，将左旋多巴的持续静脉给药或者持续肠道给药,如经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵（卡比多巴/左旋多巴：5/20mg/ml 胶体混悬液），可以增加开期的时间,明显减少运动波动。另外,还可以应用长效的多巴胺受体激动剂或者短效的阿扑吗啡静脉或皮下注射也可以起到类似的效果。通过抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)的活性，稳定左旋多巴在血中的浓度,可以明显延长左旋多巴的“开”期、缩短“关”期1～2小时,可明显改善UPDRS-II、III评分及患者的生活质量。与安慰剂组比，每日可减少左旋多巴剂量 100～12mg。上述的研究产生了CDS的概念，这是目前帕金森病药物治疗中最新进展。该概念指出：用多巴胺能药物对纹状体进行持续的，即非脉冲的或者非间隙性地刺激会推迟或者阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。目前,应用COMT抑制剂合并复方左旋多巴制剂,是实现CDS最方便和比较理想和的方法。 四、 CDS疗法的展望 CDS疗法无疑为帕金森病的治疗开阔了思路，就左旋多巴而言,仍然是CDS疗法的核心药物之一。目前至少有三个药物是围绕着左旋多巴的代谢来进行的，这三个药分别抑制与左旋多巴代谢的三个酶,即多巴脱羧酶(DDC)、B型单胺氧化酶（MAO-B）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ＣＯＭＴ）。实际上，这些酶的活性在不同的个体是不同的，未来的CDS，就针对左旋多巴而言,应该根据上述三种酶的活性不同组合来选用二合一、三合一、或者四合一的药物以及不同的剂量组合，制订出更加有效而且经济的个体化治疗方案。 |
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