第16届国际帕金森病与相关疾病会议纪要

2006-1-20 23:16| 发布者: admin| 查看: 8187| 评论: 10|原作者: 邵明1 刘焯霖2

摘要: 第16届国际帕金森病与相关疾病会议于2005年6月9日至13日在德国柏林召开，来自世界各地的代表有3000多人，会议共收到论文780多篇。现将会议中涉及的帕金森病与相关疾病主要进展作一简要介绍。1、关于帕金森病方面的进展1．1 关于病理本届会议对帕金森病的病理改变的研究有一些新的观点 ...

第16届国际帕金森病与相关疾病会议于2005年6月9日至13日在德国柏林召开，来自世界各地的代表有3000多人，会议共收到论文780多篇。现将会议中涉及的帕金森病与相关疾病主要进展作一简要介绍。
1、关于帕金森病方面的进展
1．1 关于病理
本届会议对帕金森病的病理改变的研究有一些新的观点。德国法兰克福大学H. Braak教授认为PD是一种在脑内形成Lewy体和Lewy神经突的多系统突触蛋白病(Synucleinopathy)，始于延髓逐渐依次进展到桥脑、中脑、最后到间脑和皮层，损害边缘系统、内脏运动系统和感觉运动系统。他提出了这样的一个设想：PD起始于特定位置，以既定的方式发展，并经过一下六个不同的神经病理阶段。第一阶段：迷走神经背运动核和（或）嗅球和嗅束。第二阶段：延髓中缝核、网状结构的大细胞部分、蓝斑。第三阶段：向上发展豆状核、前脑基底部的大细胞核团、黑质致密部。第四阶段：端脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）。第五阶段：高级感觉相关区域、额叶前部的大脑新皮层。第六阶段：新皮质的大部分区域。该病理阶段模式的提出希望有助于改变目前治疗重心局限于改善黑质纹状体体系功能缺陷的症状治疗的现状。瑞典的Alphonse Probst的利用α-synuclein蛋白作为LB标记的研究表明，最早出现PD特征病理性改变的神经元位于第四脑室室管膜下的一狭长的灰质带，相当于舌咽－迷走复合体的背侧区域。另一实验表明，在64岁以上PD临床前期的患者中，17%黑质出现了特征性病理改变，而且α-synuclein蛋白阳性的包涵体也广泛地分布于脊髓的自主或植物神经核团、脑干的灰质（主要是舌咽－迷走复合体背侧区域和蓝斑）以及嗅神经中。以上研究的结果对传统理论提出了挑战。
1．2 发病机制在帕金森病的发病机制中，神经黑色素起何作用，一直不甚明确。本次会议神经黑色素也是讨论的一个热点。澳大利亚的Halliday Glenda教授的研究表明神经黑色素发展经过三个发展阶段：第一阶段：出生时不出现，大约3岁左右才出现色素沉着形成。第二阶段：色素小体数目增多，着色加深，直到20岁。第三阶段：由中年至晚年，色素小体颜色继续加深。澳大利亚Fedorow Heida教授作者应用HPLC结合大气压化学电离（APCI）质普分析方法对神经黑色素的脂质成分进行了定量分析。结果表明：脂质成分占据神经黑色素小体内容物的35％，与神经黑色素有关的主要脂质类型是类异戊二烯长醇。澳大利亚Double Kay教授的研究表明在PD黑质神经黑色素中具有确切的色素改变，提示这种色素的出现也许导致了这些脑区的特别易感性。意大利的Fasano Mauro教授利用磁共振波谱研究，结果发现黑色素是高度交叉、耐蛋白酶的脂质蛋白体，神经黑色素大分子是其中一个微量组分，通过电子顺磁共振（EPR）信号可以检测到。与对照组神经黑色素比较，从PD患者中分离出来的黑色素的磁化强度较低，可能提示铁进行性地从其存储环境（神经黑色素）迁移至细胞浆。日本Maruyama Wakako教授通过研究神经黑色素对人多巴胺能SH-SY5Y细胞蛋白酶活性的影响，发现神经黑色素的沉积可能参与了与年龄及PD相关的选择性多巴胺能神经元细胞死亡，与氧化应激和线粒体及蛋白酶体的功能失调之间存在联系。意大利的Zecca Luigi教授在神经细胞培养和人类含多巴胺的脑区研究中发现神经黑色素合成水平在低表达囊泡转运蛋白－2（VMT-2）的神经元较高，反之亦然。
1．3 遗传基因寻找帕金森病相关基因仍然是理解其发病机制的重要途径。Valente等在一表现为早发型常染色体隐性遗传的意大利PD家族发现了与1号染色体连锁的致病基因位点1p35-36，将其命名为PARK6。后来又发现该位点的PINK1基因突变可导致PARK6的发生。在PD与线粒体功能障碍及氧化应激的相关性研究中，PINK1基因受到普遍重视，它编码的蛋白位于线粒体内。在早发型PD中，PINK1基因突变的发生率仅为1～2％，远低于Parkin基因突变。LRRK2基因突变似乎是常染色体显性遗传帕金森病最常见的病因。日本Nobutaka Hattori 报道帕金森病患者LRRK2基因的突变热点在其41号外显子上。Zimprich等在34个家系中发现4种不同的LRRK2基因突变。此后陆续由研究者在白种人中发现新的突变方式，其中Gly2091Ser是最常见的突变，在被研究的家系中约占5～6％，甚至1～2％的散发性帕金森病患者也具有此型突变。因此，LRRK2同时也是最有可能与散发性帕金森病的发病相关的基因。

1． 4早期诊断方面的进展
寻找帕金森病早期诊断的生物学标志是目前的热点，如嗅觉功能测试、系统生化指标、基因标志等，其意义目前尚无定论。加拿大的John教授介绍神经影像学MRI、PET、SPECT在帕金森病的诊断与鉴别诊断中的作用，磁转移成像技术和DWI可以区分PD和不典型PD综合征。利用PET、SPECT可以对DA能神经元突触前功能显像：分为多巴类显像、DA转运蛋白（DAT）显像、 2型囊泡单胺转运体显像（VMAT2），也可以进行DA能神经元突触后功能显像，主要为D1、D2受体显像。早期PD患者壳核DA D2受体密度升高，而尾状核无变化。早期PD患者D2受体上调或正常，而PSP、MSA患者的D2受体下降。总之，神经影象学的检查有助于原发性PD早期诊断，及其与PSP、MSA等的鉴别诊断，但意义有限，可作为可疑PD患者定量影象检查、有助于鉴定无症状高危人群、用于研究PD之预后、用于评估突触内多巴胺和更好地理解运动波动等。
经颅超声(TCS)用于PD的早期和鉴别诊断是近年来在诊断手段上的一个进展。德国Berg Daniela教授通过一系列研究认为经颅超声（TCS）能够检测到黑质区增高的铁水平和降低的神经黑色素水平。在90％PD患者的黑质区可见到其增强的回声信号，而TCS回声信号的增强很少在非典型和症状性帕金森综合征患者中见到，经颅超声提供了一个有价值的鉴别诊断工具。他们认为黑质区TCS回声信号的增强在健康人群中出现是黑质纹状体系统易于损伤的生物信号，甚至也是具有其他危险因素（如：基因突变）PD亚群体的生物信号。
1．5 非运动障碍症状帕金森病的非运动系统症状越来越受到重视。帕金森病的嗅觉功能的减退、睡眠障碍、对心血管方面的影响、精神症状、植物神经功能的紊乱等都进行了广泛深入的讨论，为帕金森病是一种多系统的神经变性疾病的假设提供了临床证据。

1．6 帕金森病的治疗
本次会议在帕金森病的治疗上未有大的突破，左旋多巴治疗仍然是帕金森病的金标准疗法。目前认为持续多巴胺受体刺激可以减轻症状波动和运动障碍的严重程度。因此对于年轻PD患者，早期可应用DA受体激动剂，多项临床研究表明应用DA受体激动剂可有效改善PD患者的症状。对L-dopa治疗引起的运功障碍目前国际上普遍的做法是在出现运功障碍的早期即调整L-dopa的用药剂量，或者加用多巴胺受体激动剂或COMT抑制剂（德国）。通过便携式输入泵12小时给予阿普吗啡能有效控制L-dopa治疗后期并发的严重的开关现象和异动症，除镇静思睡外无明显副作用（美国），特别是对不能进行STN-DBS或STN-DBS治疗无效的患者给予阿普吗啡仍能改善运动障碍的症状（瑞典）。D.Nilsson等报道长期十二指肠内左旋多巴灌注治疗晚期PD患者在长期使用左旋多巴治疗后会出现严重的症状波动有效。
COMT抑制剂恩托卡朋是近年来药物治疗的一大进展，它可以减少外周左旋多巴的降解，从而调节左旋多巴的药代动力学，延长血浆中的半衰期，提供更多的持续的左旋多巴进入脑内。它与左旋多巴/卡比多巴联合用药时，恩托卡朋200mg可使左旋多巴的半衰期提高1.3-1.4h，提高每日“开”的时间1-1.7h以及减少“关”的时间1.1-1.5h,UPDRS评分明显下降，且左旋多巴日总剂量减少。其常见的副作用是异动症，恶心及眩晕、腹泻及尿液变色。Stalevo是一种新型的L-dopa＋卡比多巴+ 恩他卡朋的复合制剂，能显著减少多巴胺替代疗法的剂末现象而改善病人的生活质量（美国，芬兰）。
另一个新药腺苷A2A受体拮抗剂在PD治疗中的应用受到关注。腺苷A2A受体拮抗剂可降低纹状体-苍白球的间接通路的活性，减轻PD的症状。目前，已有数种腺苷A2A受体拮抗剂投入了临床实验，如KW-6002（临床III期）、SCH-58261（临床II期）和V-2006（结束临床I期，准备进入临床II期）等。Istradefylline是一种新的A2A受体拮抗剂，已完成的临床Ⅱ期试验结果显示它能明显地缩短关期，延长开期，其耐受性和安全性均良好。它可以用作早期PD患者的单药治疗，也可用于治疗PD患者神经精神症状如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵，改善运动能力。其副作用有异动症、头晕和恶心（美国）。
另外巴西一学者报道在散发性PD患者体内核黄素水平会发生改变，给予核黄素能纠正PD患者谷胱苷肽还原酶活化系数，降低体内铁蛋白的水平，对病程短于1年的患者能明显恢复其运动功能，对病程较长的患者也能使其运动功能缓慢提高或维持在稳定水平。
对于重复经颅磁刺激治疗运动障碍病，英国Rothwell教授回顾了有关的临床及病理学文献，认为rTMS治疗运动障碍的临床效果相当微弱。
外科治疗帕金森病仍然是DBS占主导地位，目前大约30000例PD或其它疾病的患者接受DBS治疗。综合而言，PD患者在接受DBS术后能显著地减少症状波动和运动障碍，关期的运动评分明显提高，症状波动明显的患者使用丘脑底核DBS＋药物治疗的效果明显优于单纯用药物治疗。双侧DBS治疗能减少轻关期的僵直症状，但对开期的僵直无效。而且DBS治疗不能改善和阻断轴性症状的发展，也不能改善认知功能、言语功能及痴呆的退行性改变，此外DBS可增加抑郁症的患病风险，也可能引起性功能障碍（美国，德国，英国等）。S.Breit 等报道在6-羟多巴制备的帕金森病大鼠模型中，毁损脑桥核（PPN）可以逆转丘脑底核的过度活跃，提示PPN有可能作为外科治疗的新的手术靶点。
1．7 细胞移植加拿大的D. Doudet报道了9只用MPTP制造的帕金森病的猴子，在其苍白球中植入人视网膜色素上皮细胞（RPE）。这种细胞来自捐献者的眼球，经过体外培养，并在其表面包裹了一层抗排斥反应的凝胶。结果显示一年内所有的动物均有明显的改善，PET扫描显示[18F]-L-dopa的摄取增加,[11C]-raclopride（多巴胺D2受体的示踪剂）结合位点减少，表明纹状体多巴胺水平增加。美国的R. Watts 报道了6例晚期帕金森病在壳核植入325000个RPE细胞，48个月后， UPDRS的运动评分关状态改善43%，开状态改善45%,异动症的评分改善40%,总的UPDRS评分改善30%,PDQ39QOLQ改善30%。
1．8 神经保护神经保护仍然是当前研究的热点，在PD的发病机制中，线粒体功能缺陷、氧化应激和自由基的生成仍然是较为公认的观点。目前认为（1）VitE（2000IU/d）无确切的神经保护作用，很可能与血脑屏障的通透性较差有关。(2)MAO-B抑制剂: Rasagiline是一种新型的选择性不可逆的MAO-B抑制剂，对早、晚期PD病人症状的改善均有疗效。动物实验表明，Rasagiline有神经保护作用。 (3)多巴胺受体激动剂的神经保护作用可能与它们抗调亡的特性有关。其中Pramipexole的神经保护作用时独立于它对多巴胺受体的激动作用的。目前，有两个相关研究的结果已发表，CALM-PD(Pramipexole)和REAL-PET（Ropinirole）。两个研究都是用影像学标记黑质-纹状体系统的方法来研究药物的神经保护作用。结果表明，两药均可使标记的缺失率下降35%。(4)辅酶Q10可增强呼吸链的功能以及减轻自由基的损害。最近一个为期16个月的小型临床研究表明，最高剂量的辅酶Q10（1200mg/d）可使治疗组患者较对照组的有明显改善。(5)兴奋性氨基酸拮抗剂:Riluzole是相对较弱的谷氨酸拮抗剂，两个大型的安慰剂对照研究尚未发现其有神经保护、延缓PD发展的疗效。（6）神经免疫制剂:体外实验表明FK506能降低NMDA兴奋毒性作用，具有神经保护作用，另外它具有抗调亡的作用。(7)环孢素A能降低线粒体膜的通透性从而起到抗调亡的作用。但目前为止，还未找到一种药能确切的保护神经元，延缓PD疾病的进展。因此，在这方面仍需进行大量的研究。

2．其它相关疾病
2．1肌张力障碍德国学者报道在成人起病的原发性张力障碍的电生理结果和神经影像研究结果显示丘脑和运动皮质去抑制状态，提示基底节在ID的发病机理中起关键作用。经颅超声波检查中，有超过75％原发性颈部张力障碍和上肢张力障碍的病人其豆状核区的回声信号发生改变，在代表苍白球内侧部的区域存在显著的超声波过多现象。因此，在临床实践中，可利用TCS将ID与迟发性张力障碍和心因性张力障碍区别开来。美国学者报道局部肌张力障碍可能归因于抑制机制的损伤，PET和体感诱发电位结果均有异常。因此，张力障碍既有感觉障碍，亦有运动障碍，感觉系统抑制功能的减弱可能引起运动障碍。德国学者报道一种新型的不含络合蛋白的A型肉毒杆菌毒素―NT 201，其疗效及扩散性与Botox相近，能使注射局部肌肉出现轻瘫，而不扩散到临近的肌肉。美国学者报道使用反复经颅磁力刺激（rTMS）的方法治疗原发性颈部张力障碍。对13例患者在对侧的辅助运动区使用1 Hz rTMS 1200次共20分钟，结果有2例病人明显好转。
2．2 共济失调澳大利亚学者报道使用[123I]beta-CIT SPECT方法检测脊髓小脑性共济失调2型和特发性PD病人的DAT状态，发现在表现为共济失调或以PD临床症状为表征的SCA2病人中纹状体多巴胺能神经递质含量下降，但纹状体[123I]beta-CIT的摄取无改变。本研究发现SCA2 比IPD有更广泛部位的单胺能功能障碍，使用SPECT如发现在中脑和脑桥有摄取减少有助于将表现为PD综合征的SCA2从早发性PD鉴别出来。德国学者报道在6例SCA2和7例SCA3中发现所有小脑前核均发生神经退行性变。
2. 3 肝豆状核变性（WD）波兰学者报道WD患者脑部的磁共振质谱分析研究发现：患者的N-乙酰-天冬氨酸/肌酸水平下降反映神经元丢失，总脂质和胆碱值的增加在有神经系统症状的病人中尤其明显。WD患者p.H1069Q基因突变与WD的晚发型、以及铜代谢轻度受损有关。南斯拉夫学者报道WD患者的载脂蛋白E（ApoE）基因的基因型与病人出现神经系统症状的早晚有关，携带ApoE4等位基因的病人出现神经系统症状的时间明显提早。巴西学者报道检测38例WD的患者ATP7B基因的突变情况，发现有23种突变，其中3402delC的突变与WD发病的相关性最密切。
2. 4、精神运动发育迟缓日本学者认为TS是一种与发育性早期多巴胺功能不足有关的精神运动发育迟缓，多巴胺能的活性对额皮质正常的形态发生有重要作用。俄国学者应用经颅磁力刺激（TMS）检查发现小儿多动症患儿皮质运动区存在发育延缓。德国学者报道多巴胺受体拮抗剂是治疗多发性抽动秽语综合征（TS）的一线药物，印度大麻和四氢大麻酚治疗TS有效且安全，提示大麻素CB1受体系统可能参与TS的病理生理机制。