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一、症状的药物治疗
1、Ipx066
这是一种新的卡比多巴/左旋多巴的控释制剂。它可快速释放并达到足够的血浆左旋多巴水平。第三阶段的临床试验已完成,结果表明ipx066治疗可使“关”的时间明显减少,优于现有的复方左旋多巴快速释放片,并且发现ipx066更能保持持续的血浆水平。
2、左旋多巴/卡比多巴肠凝胶
该剂型已经在超过30个国家批准和使用,但在美国尚未批准。这种凝胶制剂通过经皮内镜下植入导管,直接进入小肠,使药物稳定吸收。在一个随机交叉研究中,比较肠凝胶配方与优化口服药物治疗,结果发现凝胶制剂显着减少“关”的时间,但没有增加运动障碍。
3、Preladenant和Istradefylline
这两个是腺苷2A受体的拮抗剂。该受体是高度集中在基底节,特别是纹状体。拮抗这些GABA能神经元的腺苷2A受体可以减少纹状体-苍白球间接途径过度活跃。两个药物都试验了单药或辅助联合用药治疗帕金森病。
istradefylline在日本已经成功的完成了第三期临床试验,显示可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象。
preladenant,是比istradefylline具有很高的选择性腺苷2A受体的拮抗剂。一个临床II期的国际随机双盲试验发现,每日应用10 mg剂量的患者,“关”的时间减少了2.2小时。 第III期试验正在进行。
4、Safinamide
这药物靶点是多巴胺和谷氨酸能神经递质。它是一个高度选择性和可逆单胺氧化酶抑制剂、钠通道阻滞剂,并且抑制谷氨酸的释放。临床试验结果的日期只在抽象形式。在一个大的双盲安慰剂对照研究,Safinamide 增加了稳定的左旋多巴浓度,每日每日延长了1.3小时“开”期。虽然其抗谷氨酸的特性可望改善左旋多巴所诱导的异动症,这尚未得到证实。然而。与司来吉兰或雷沙吉兰相比,Safinamide比单胺氧化酶B具有更高的选择性,但却又是可逆的。其潜在的优势可能在处理急性药物相互作用或副作用上。
5、Pardoprunox
Pardoprunox是D2/D3多巴胺受体和5HT 1受体激动剂。与非选择性多巴胺受体激动剂不同,这类药物对多巴胺能低张力显示激动剂的作用,而对多巴胺能高张力则显示拮抗剂的作用。理论上,选择性的多巴胺受体激动剂对因过度刺激多巴胺受体出现的副作用较少。在第II期的国际研究中,pardoprunox的疗效优于安慰剂和等剂量的普拉克索。在12–42毫克/天的高剂量给药时,容易出现并发症,建议使用低剂量。
二、能够逆转左旋多巴治疗副作用的药物
1 Droxidopa(l-threo-dihydroxy-丝氨酸)屈昔多巴是内源性左旋芳香氨基酸脱羧酶转换为去甲肾上腺素的前体药物。L-threo DOPS在日本自1989年开始治疗神经性体位性低血压。现在第三期的临床试验。在美国的二期临床研究显示,帕金森病患者站立和卧位血压显著增加,并能够明确改善头晕症状。
2 Fipamezole
这是一种α2肾上腺素受体拮抗剂,期望减少左旋多巴诱发运动障碍和剂末现象。这一治疗方法的理由是:位于突触前非去甲肾上腺素能神经元上的α2受体调节神经递质的释放,在突触后介导中棘神经元激活直接纹状体通路,可能导致发展运动障碍。在一个双盲安慰剂对照研究,以论文摘要的形式介绍其结果:90mg剂量fipamezole减少左旋多巴诱发的异动症31%,延长了左旋多巴的疗效45分钟。fipamezole目前正处于第三阶段临床试验。
3、pimavanserin
帕金森病的妄想和幻觉可能是过度刺激5- HT2A受体的结果。高选择性5- HT2A受体反向激动剂可能治疗的帕金森病的精神症状。目前大多数现有的药物是多巴胺受体拮抗剂,并可能加重帕金森病,但5- HT类的药物没有这类副作用。在第二期试验表明该药没有加重帕金森病的运动症状,但抗精神症状的结果令人失望,不过队减少减少幻觉有效果。有必要进行第三期的临床试验。
三、神经保护与疾病的修饰
减缓或停止疾病进展是帕金森病治疗的最终目标。
1、肌酸
肌酸已经被证明可以防止谷氨酸介导的兴奋毒性,在动物中对抗MPTP毒性,并提高线粒体的功能。根据这些特点,肌酸的评价在行第二期临床研究,以确定它是否可以修饰疾病的进展。
2、潜在疾病的修饰药物
伊拉的平是一种L -型钙通道拮抗剂,用于高血压的治疗。流行病学研究表明,用该钙通道受体阻滞剂治疗高血压的患者,患帕金森病的危险性少。吡格列酮,用于糖尿病的治疗,是一种过氧化物酶小体生长因子活化受体的激动剂。它能增强线粒体呼吸链,可能扭转发生在帕金森病线粒体缺陷。cogane是口服活性肽诱导胶质细胞源性神经营养因子,目前在第二阶段的临床试验。
四、基因治疗帕金森病
基因治疗是利用病毒载体进行基因转移,从而在脑的特定区域有特异性性的蛋白质表达来治疗帕金森病。几种形式的基因疗法已经在人体开展了临床试验。
1、酸脱羧酶基因治疗
帕金森病,GABA能神经元向丘脑底核的输入减弱,导致该结构的电活动过度兴奋。脑深部电刺激已成功地用于减少这种过度活动和恢复纹状体-苍白球环路的正常功能。使用腺相关病毒载体(AAV 2)包装谷氨酸氨基酸脱羧酶,将其植入人脑的丘脑底核,目前已经完成第二期的人体试验。它可以增加抑制性神经递质GABA合成,抑制SN的过度兴奋。该试验为随机双盲假手术对照试验,16个患者移植了谷氨酸氨基酸脱羧酶。在六个月的UP DRS评分,降低8.1分,安慰剂组为4.7。没有严重的副作用。
2、AAV2-neurturin基因治疗(CERE-120)
Neurturin是脑源性神经营养因子同源体,在基底节促进多巴胺能神经元发芽和生存。CERE-120是使用腺相关病毒载体(AAV 2)包装表达Neurturin的基因的系统。第二期试验是随机双盲试验,在病人双侧壳核注射AAV2-neurturin或假手术。在12个月治疗组与对照组没有任何差异。然而,在18个月治疗组的UPDR评分下降了7.6分。进一步的试验将对黑质和壳核注射,进行更长的观察。
3、芳香氨基酸脱羧酶(AADC))基因治疗
用腺病毒载体包装含有芳香族氨基酸脱羧酶基因,注射到帕金森病患者纹状体,增加其外源左旋多巴转换为多巴胺。转换的程度可以通过控制左旋多巴剂量。在美国,[六个月的评估显示UP DRS评分略有改善。第二阶段试验还没有开始。
4、 Prosavin
这种方法是在纹状体注射tricistronic慢病毒包装的编码酪氨酸羟化酶、芳香族氨基酸脱羧酶与谷丙转氨酶环的基因。这三种酶增加注射部位多巴胺的分泌。
五、尚未在临床试验的潜在的基因治疗
另一种基因疗法还没有取得重大进展。这种治疗设想提出沉默显性帕金森病相关基因LRRK 2或过度表达alphasynuclein蛋白质的基因。
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