肝豆状核变性的诊断和治疗
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration ,HLD)采用中西医结合的方法对肝豆状核变性进行综合治疗：
专病简介 肝豆状核变性又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。本病由于铜离子缓慢地分别在肝、脑、肾等全身各器官不同程度的沉积，临床出现复杂多样的症状体征，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大等。据欧美流调统计，本病发病率为0.2/10万人口，患病率为1/10万人口。日本资料患病率为1.9-6.8/10万人口。国内虽缺乏本病的流调资料，但现有的资料表明，本病在我国并不少见，仅本单位就先后收住患者达到4000人次。本病多于青少年起病，临床表现复杂多样，目前失治、误治较为普遍。在治疗上，患者必须终身使用驱铜药物以维持体内铜离子的负平衡，国内外普遍采用的青霉胺等驱铜药物虽可获得一定疗效，但有较多的近期或远期毒副作用，部分患者被迫放弃长期维持治疗。
诊疗特色 以低铜饮食为前提，短程大剂量静脉滴注二巯基丙磺酸钠（DMPS）等为主导，长期交替使用D-青霉胺（PCA）、二巯基丙磺酸（DMSA）等进行口服维持，在辩病与辩证相结合的基础上辅以高锌低铜的中药制剂-肝豆康，既达到驱铜治疗的目的，有减少了药物的副反应，为肝豆状核变性患者的长期治疗提供了切实可行的方法。对以震颤、扭转痉挛、肌张力障碍等症状为主的患者采用立体定向手术，可有效缓解症状。绝大部分早、中期患者通过系统的中西医结合治疗，能获得正常健康人相似的工作、学习、寿命。中西医结合治疗肝豆状核变性疗效确切，居世界领先水平，得到Roger P. Simon, MD等世界等著名神经病学专家的一致认同。
肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, HLD）Wilson病（WD），由Wilson（1912）首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring, K-F环）。
本病的患病率各国报道不一，一般在（0.5~3）/10万，欧美国家罕见，但在某些国家和地区，如东欧犹太人、意大利南部和西西里岛、罗马尼亚某些地区以及日本的一些小岛的患病率较高。我国的病例较国外多见。
[病因及发病机制] 正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜与α-2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin, CP）,CP具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。循环中的铜90%~95%结合在CP上，约70%CP存在于血浆中，其余部分存在血管外。铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。
本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，绝大多数现于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续两代发病。人群中杂合子频率为1/100~1/200，阳性家族史达25%~50%。WD基因已被定位于13q14-21, 编码一种含1411氨基酸的蛋白，很可能是一种与金属转运有关的P型ATP酶（P-type ATPase）。WD基因有多种突变型，常涉及P类ATP结合区。铜代谢障碍的确切生化机制尚未阐明。由于90%以上患者血清CP量明显减少，而生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白含量和结构均正常，表明肝内合成的前铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为CP合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。其他因素如胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺陷也可能起一定作用。由于铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。
[病理] WD呈特殊分布的组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。壳核最早发生变性，然后病变范围逐渐扩大到上述诸结构，壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着加深，严重者可形成空洞。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
[临床表现] 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄4~50岁。以肝脏症状起病者平均年龄约11岁，以神经症状起病者平均年龄约19岁；若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状，少数患者可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。
1. 神经系统症状 临床上突出表现是锥体外系病征，表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作，肌张力障碍，怪异表情，静止性、意向性或姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态等。20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。此外，还可有较广泛的神经损害，如皮质功能损害引起进行性智力减退、注意力散漫、思维迟钝，还可有情感、性格异常，常无故哭笑、不安、易激动、对周围环境缺乏兴趣等，晚期可发生幻觉等器质性精神病症状。小脑损害导致共济失调和语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理征和假性延髓麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压，少数患者可有癫痫发作。症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者。
2. 肝脏症状 约80%患者发生肝脏症状。大多数表现非特异性慢性肝病症状群，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。10%~30% WD患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状。因肝脏损害还可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，出现青春期延迟、月经不调或闭经，男性可出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，可能由于肝细胞内的铜向溶媒体转移过快，应气溶媒体损害，导致肝细胞大量坏死，大量的铜从坏死肝细胞中释放，进入血液，造成溶血性贫血，这类患者多于短期内死亡。
3. 眼部损害 K-F环是本病最重要的体征，95%~98%患者由K-F环。由铜沉积于角膜后坦利曾所致，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。大多出现神经症状时就可发现此环，位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照角膜时看得最清楚，但早期常须用裂隙灯检查方可发现。少数患者可出现晶体浑浊、白内障、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
4. 其他 大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显。铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白尿等。少数患者可发生肾小管性酸中毒，并可产生骨质疏松、骨和软骨变性等。
[辅助检查]
1.血清CP及铜氧化酶活性测定 正常人CP值为0.26~ 0.36g/L,WD患者显著降低，甚至为零。血清CP降低是诊断本病重要依据之一，但血清CP值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。应注意正常儿童血清CP水平随年龄改变有特殊变化，新生儿血清CP只有正常人的1/5，以后迅速升高，在2~3个月时达到成人水平。12岁前儿童血清CP的矫正公式为：矫正后CP值=血清CP测定值×[（12-年龄）×1.7]，正常值为0.25~0.40g/L。血清铜氧化酶活性强弱与血清CP含量成正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清CP含量，其意义与直接测定血清CP相同。但应注意血清CP降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。
2.人体微量铜测定
(1)血清同：正常人血清铜为14.7~20.5µmol/L,WD患者90%血清铜降低。诊断意义较CP略低。与血清CP一样，血清铜也与病情、治疗效果无关。在一些原发性胆汁性肝硬化、慢性活动型肝炎、肾病综合征、严重营养不良等患者，也可出现血清铜降低。
(2)尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增高数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增高，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又渐降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量小于50µg/24小时，未经治疗患者多为200~400µg/24小时，个别高达1200µg/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。对一些尿铜改变不明显的可疑患者可采用青霉胺负荷试验。口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种辅助诊断方法。
(3)肝铜量：是诊断WD的最重要指标，被认为是诊断WD的金标准之一。经体验及生化检查未确诊的病例测定肝铜量是必要的。但因患者难以接受肝穿刺，故不能成为常规检查方法。绝大多数患者肝铜含量在250µg/g干重以上（正常50µg/g干重）。杂合子及一些肝病患者虽可有肝铜含量增高，但不会超过250µg/g干重。如恰好穿刺的肝组织为新生的肝硬化结节则可出现假阴性结果。
3.肝肾功能 以锥体外系症状为主要表现的WD患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。
4.骨关节X线检查 阳性率比临床关节症状的发生率高。无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等。
5.头颅CT及MRI 总异常率约为85%，最多见征象是脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双侧豆状核区低密度灶最具有特征性。
6.离体皮肤成纤维细胞培养 经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞浆内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠。
7.基因诊断 利用常规生化对患者及家系成员进行检测后，其结果在患者、杂合子、正常人之间存在10%~25%重叠，而基因诊断较症状前诊断及杂合子检出显示其优越性。方法有RFLP(限制性酶切片段长度多态性)连锁分析法、微卫星标记分析、 半巢式PCR-酶且分析、荧光PCR法等。
[诊断及鉴别诊断] 临床诊断主要根据4条标准：①肝病史或肝病征/锥体系病征；②血清CP显著降低和/或肝铜增高；③角膜K-F环；④阳性家族史。符合①②③或①②④可确诊WD；符合①③④很可能为典型WD；符合②③④很可能为症状前WD；如负荷4条中的2条则可能是WD。
本病临床表现复杂多样，鉴别应从肝脏及神经系统两个主要方面症状及体征考虑，须重点鉴别的疾病有急、慢性肝炎，肝硬化，小舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，扭转痉挛，帕金森病和精神病等。
[治疗]
治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出；治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗。上海大华医院脑病中心采用中西医结合的方法治疗疗肝豆状核变性获得了满意的疗效。 以低铜饮食为前提，短程大剂量静脉滴注二巯基丙磺酸钠（DMPS）等为主导，长期交替使用D-青霉胺（PCA）、二巯基丙磺酸（DMSA）等进行口服维持，在辩病与辩证相结合的基础上辅以高锌低铜的中药制剂-肝豆康，既达到驱铜治疗的目的，有减少了药物的副反应，为肝豆状核变性患者的长期治疗提供了切实可行的方法。对以震颤、扭转痉挛、肌张力障碍等症状为主的患者采用立体定向手术，可有效缓解症状。绝大部分早、中期患者通过系统的中西医结合治疗，能获得正常健康人相似的工作、学习、寿命。中西医结合治疗肝豆状核变性疗效确切，居世界领先水平，得到Roger P. Simon, MD等世界等著名神经病学专家的一致认同。
肝豆汤对肝豆状核变性肝细胞模型
铜锌代谢的影响*
刘康永1 韩咏竹2 杨任民2
内容提要 目的：在细胞水平探讨中药复方肝豆汤治疗肝豆状核变性的机理。方法：在以肝豆状核变性患者的肝脏制备的肝细胞模型中加入含肝豆汤兔血清，同时设立非肝豆状核变性患者肝细胞模型作为对照，观察加入前后细胞模型中铜锌等微量元素含量的变化。结果：（1）建立了肝豆状核变性患者的离体培养肝细胞模型，并对其进行鉴定；（2）加入含肝豆汤兔血清前与加入24小时后比较，细胞内铜含量从(169.97 ±30.84)ng/mg减少到(94,61 ±23.16)ng/mg，细胞内锌含量从(63.82±11.40)ng/mg增加到(74.23±10.36)ng/mg。结论：肝豆汤具有显著的细胞内排铜作用，同时可使细胞内锌含量显著增加。
关键词 肝豆状核变性 肝豆汤 含肝豆汤兔血清 肝豆状核变性肝细胞模型 细胞内铜锌含量
The effect of Gandou decoction to intracellular contents change of copper-zinc in vitro model of cultured hepatocell of Hepatolenticular degeneration Kangyong Liu,Yongzhu Han,Renmin Yang et al. Center for Stereotactic and Neurosurgery Shanghai Dahua Hospital,Shanghai China 200237
Objective: To explore the cytological mechanism of Gandou decoction(GDD) treating HLD(Hepatolenticular degeneration).Methods: We established the vitro models of cultured hepatocell of HLD,fourteen in vitro models of cultured hepatocell of HLD were established to observe the intracellular change of microelements(Cu2+,Zn2+,etc.) contents before and after adding rabbit serum containing GDD. Results:After being treating with GDD containing serum for 24 hours,the intracellular content of Cu2+ decreased from (169.97 ±30.84)ng/mg to (94.61±23.16)ng/mg ,P<0.01,while that of Zn2+increased from (63.82±11.40)ng/mg to (74.23±10.36)ng/mg,P<0.01.Conclusion: GDD is quite effective in removing the intracellular copper and increasing the intracellular zinc.
Key words:hepatolenticular degeneration(HLD),Ganaou decoction(GDD),vitro model of cultured hepatocell of HLD,rabbit serum containing Gandou decoction,intracellular contents of copper and zinc
肝豆状核变性（HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，其基因定位于13q14.3，cDNA全长编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7Base)，故又称ATP7Base基因，其含22个外显子（1）(2)。本病由于铜离子缓慢地分别在肝、脑、肾等全身各器官不同程度的沉积，临床出现复杂多样的症状和体征。因此HLD患者必须终身使用驱铜药物以纠正体内铜离子的正平衡。目前国内外使用的青霉胺等驱铜药物虽可获得一定疗效，但有较多的近期或远期毒副作用，使部分患者被迫放弃长期维持治疗。杨任民等于70年代首创中药复方肝豆汤治疗HLD ，初步取得了较好临床疗效（3）。肝脏是HLD最主要受累的靶器官之一，建立HLD 患者离体培养肝细胞模型对研究HLD发病机制及评价药物疗效具有重要意义。本研究通过以HLD 患者肝脏制备肝细胞模型中加入含肝豆汤的兔血清，观察加入前后细胞模型中铜、锌等微量元素含量的变化，以探讨肝豆状核变性的发病机制和肝豆汤在细胞水平的排铜作用。
* 国家自然科学基金资助项目(No.39570878)
1.上海大华医院脑病中心(上海 200237) 2.安徽中医学院神经病学研究所
材 料 与 方 法
1 材料 实验组：随机选取临床表现及铜代谢检查均符合诊断标准(4)的HLD患者14例，其中男性9例，女性5例，年龄10-35岁,平均18.75 ±10.92岁;对照组:13例患者均经病理学明确诊断为原发性肝癌,其中男性9例,女性4例,年龄28-45岁,平均30.45 ±9.87岁。随机选取雄性成年新西兰白兔10只,体重2.5±0.1kg,由安徽医科大学实验动物中心提供。
2 方法
2.1 含药血清的制备 按肝豆汤组方（大黄6g，泽泻15g，姜黄6g，黄莲6g，金钱草15g，生三七1g）分别称取大黄等6味中药，按文献(5)制备肝豆汤浓缩液150毫升，移入棕色试剂瓶内，置40c冷藏箱中备用。随机选取5只新西兰白兔为一组，其余5只为另一组，实验前禁食一天。随后逐日灌服肝豆汤浓缩液30毫升/只，每日两次，间隔12小时，共给药10天，达到稳态血浓度后(6) ，常规消毒下不经麻醉直接从兔心脏进针取血（为避免麻醉药物对肝细胞生长产生不良影响），取血瓶斜放2小时，待血清析出后，置冷藏箱中过夜，次日吸取上层血清离心、抽滤、除菌后，置-200c下保存备用。按同样方法取血制备空白血清。
2.2 肝细胞模型的制备：采用外科手术留取肝组织1-2cm3进行离体肝细胞培养,制备肝细胞模型，细胞培养参照汪谦、王小军等方法（7）(8)。将培养板置于倒置显微镜下观察，当细胞融合成片占据整个视野的80%左右，细胞数量绝对值大于105个时，即可检测出细胞内铜、锌含量，构成一个细胞模型，每例均由三组相同的细胞模型构成，一组未加血清，另两组分别加入0.5ml空白血清和等量的含药血清，分别编号为培养液组、空白血清组和含药血清组，重新培养24小时后以0.25%的胰蛋白酶消化，吹打均匀，收获备用。
2.3细胞模型中Cu2+、Zn2+和总蛋白含量测定：采用改良Loway法(9)计算细胞模型中Cu2+、Zn2+和总蛋白的含量，以细胞模型中Cu2+、Zn2+含量与总蛋白含量的比值（ng/mg）作为细胞模型Cu2+、Zn2+含量的测定值。
2.4统计学处理方法：各组数据均X±S以表示，配对资料分析采用t检验。
结 果
1. HLD患者肝细胞的存活率及附壁时间 本组HLD患者肝细胞即时存活率可达95%，培养存活率可达标90%，肝细胞纯度可达标90%，5小时肝细胞开始附壁，24小时约50%存活细胞贴壁，36小时存活细胞可完全贴壁，约有5%-10%左右的受损伤细胞贴壁后会再次脱落。
2. 13例非HLD患者三组肝细胞模型细胞内Cu2+、Zn2+含量和Cu2+/Zn2+比值的变化（见表1）
表1 13例非HLD患者三组肝细胞模型细胞内Cu2+、Zn2+含量和Cu2+/Zn2+值的变化
Cu2+ 比值(ng/mg) Zn2+比值(ng/mg) Cu2+/Zn2+ 比值
培养液组 56.52 ±10.36 69.45 ±9.56 0.81 ±0.27
空白血清组 52.68 ±9.87 67.39 ±10.28 0.78±0.28
含药血清组 50.92 ±11.04 67.92 ±9.03 0.79 ±0.31
由表1可见，13例非HLD患者肝细胞模型加入含肝豆汤的兔血清培养后，细胞内Cu2+、Zn2+含量和Cu2+/Zn2+比值与培养液组和空白血清组比较均无显著变化（P>0.05）。说明肝豆汤对非HLD患者肝细胞模型无显著的细胞内排铜作用。
3. 14例HLD患者三组肝细胞模型细胞内Cu2+、Zn2+含量和Cu2+/Zn2+比值的变化（见表2）
表 2.14例HLD患者三组肝细胞模型细胞内Cu2+、Zn2+含量和Cu2+/Zn2+比值的变化
Cu2+ 比值(ng/mg) Zn2+ 比值(ng/mg) Cu2+/Zn2+ 比值
培养液组 169.97 ±30.84* 63.82 ±11.40* 2.68 ±0.79*
空白血清组 159.04 ±29.38* 61.37 ±9.14* 2.61 ±0.82*
含药血清组 94.61 ±23.16 74.23 ±10.36 1.27±0.63
注: 与加含药血清组比较 * P<0.01
又从表2可见，14例HLD患者肝细胞模型加入含肝豆汤的兔血清培养后，细胞内Cu2+含量较培养液组和空白血清组显著减少（P<0.01），细胞内Zn2+含量显著增加(P<0.01)，Cu2+/Zn2+比值显著下降（P<0.01）。说明肝豆汤对HLD患者肝细胞模型具有显著的细胞内排铜作用，并能增加细胞内的含量。
讨 论
HLD作为少数几种可以有效治疗的遗传性疾病之一，其治疗效果与治疗早晚、能否长期维持治疗密切相关。治疗方法大体包括三个部分：（1）代谢方法：饮食控制，即高锌低铜为先，螯合促进排泄，亲合结合，产物替代；（2）基因和基因产物治疗：基因替代、酶替代、同种移植；（3）预防性治疗：杂合子筛选、产前诊断。目前仍以排铜治疗为主导。近年来，国内外大都采用青霉胺促进尿排铜治疗，虽然在临床上取得了较好疗效，但因其毒副作用较多，而且尿排铜作用有随用药时间延长而逐渐减弱的倾向(10)。杨任民等根据大多数患者具有眼黄肤黑、口苦口臭、尿黄便秘、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑等征侯，推断HLD的主要病因病机为：铜毒内聚，肝胆湿热内蕴。故立清热躁湿解毒，保肝利胆通淋之法结合现代研究取高锌低铜的中药组成复方肝豆汤(11)。临床观察证明：肝豆汤确有明显的向胆汁、大便、及尿中排铜作用，同时改善HLD患者的临床症状(12)。本实验结果表明，肝豆汤对HLD肝细胞模型确有显著的细胞内排铜作用和增加细胞内锌的含量（P<0.01)，细胞内铜锌比值显著降低（P<0.01），在细胞水平证明了肝豆汤的确切疗效。但肝豆汤对非HLD患者肝细胞模型并无明显的细胞内排铜作用（P>0.01），细胞内锌含量和铜锌比值均无明显变化（P>0.01），表明肝豆汤对正常铜代谢的非HLD患者并无排铜作用。
离体培养细胞模型，直接取材于患者及正常人，每一个离体培养的细胞内均含有供体的所有遗传信息，对HLD这一遗传性疾病的研究、诊断及药理分析具有其他模型不可替代的优点。自1980年Chan等(13)首次将离体培养皮肤成纤维细胞用于HLD遗传缺陷的研究以来，此模型被广泛用于该病的研究，目前已进入较为成熟的阶段。HLD是由于铜离子代谢障碍而引起的铜中毒性疾病，肝脏是最主要的受累靶器官之一，离体培养肝细胞进行研究应为最理想的细胞模型。但由于培养条件复杂，另外与皮肤成纤维细胞相比取材困难，目前国内尚未见报道。本实验在国内首次建立了HLD离体培养肝细胞模型，消除了由于不同个体内环境的差异对细胞的影响，铜代谢障碍的缺陷在细胞水平得以表达，纯化了研究过程，提高了实验精确度，为HLD发病机制的研究提供了新的途径。
参考文献
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12.杨任民,杨兴涛,鲍远程,等. 中西医结合治疗肝豆状核变性418例分析.中国中西医结合杂志1990;3(10):134
13.Chan WY,Cushing W,Coffman,et al.Genetic axpression of wilson disease inc ell culture: a diagnostic marker. Science 1980;208(4441):299-300
强迫症的手术治疗
刘康永
强迫症（OCD）是一种较难治疗的精神疾病，也是精神科较为常见的病种之一，其原因及发病机制还不清楚。已有的研究材料显示，强迫症的发病涉及心理发育的异常，神经递质系统的异常，脑代谢异常及内分泌异常等，但均未获得肯定的结论。目前对强迫症的治疗手段主要为药物治疗和心理治疗。药物治疗主要是氯丙咪嗪和选择性5-羟色胺再摄取抑制，约有三分之一病人对药物治疗无任何反映；而相当部分病人不愿或不具备接受心理治疗的条件。因此至少有百分之二十的病人对上述二种治疗无效，病情日益恶化，严重影响家庭生活、学习和工作，病人感到痛苦异常，生活质量低下，部分病人因继发抑郁而导致自杀。所以一直在寻找能有效治疗强迫症的其他方法。一个难治性强迫症住院治疗一年费用一般为五万元。而许多难治性强迫症的病程往往长达数十年，常反复住院。对强迫症治疗效果的评定需做一定时限的随访（半年~三年）。强迫症评定量表（Y-BOCS）是国际上公认的强迫症评定量表，可作为评定强迫症病情严重程度的主要指标。汉密尔顿焦虑量表（HAMA）汉密尔顿抑郁量表（HAMO）可作为评定强迫症病情的辅助指标。上述量表均有较好的信度和效度。通过量表可以观察患者的疗效。然而，药物强迫症治疗效果并不完全令人满意，药物难治性强迫症病人的生活质量往往不能保证，所以需要新的治疗手段来改善患者的病情，手术通过破坏眼眶―状体―丘脑―边缘叶一额的功能环路，达到治疗的效果。
本中心自1999年开始，采用高分辨MRI定位，术中电生理辅助定位的内囊切断术/扣带回切断术/下丘脑后部毁损术，先后40余例顽固性强迫症患者经过上海大华医院功能神经外科中心的手术治疗，获得了难以置信的效果：患病二十年的强迫症患者，长期服药无效，手术后所有症状基本消失，重返工作岗位，取得了令人满意的治疗效果，约80%的患者术后达到完全控制。目前本中心的“正电子发射断层扫描与强迫症的手术治疗”成果在美国的专业会议上受到专家们的高度评价，认为是“令人兴奋的治疗效果及新的发现”为顽固性强迫症患者带来了福音。
肌张力障碍的治疗进展
摘要 肌张力障碍作为运动障碍性疾病的一种,因其病因的多样性和临床症状的复杂性,目前对其分类和治疗方案的选择并不统一。本文就最新分类标准、药物治疗、手术适应证、手术方法及疗效作一简介。
关键词 肌张力障碍 立体定向丘脑/苍白球毁损术 脑深部电刺激
肌张力障碍(dystonia)用于描述既有肌张力的异常又合并不自主运动障碍。1911年Oppenheim (1)首次描述的神经症状和体征相当于今天所指的变形性肌张力障碍（dystonia musculorum deformans,DMD）或原发性肌张力障碍(primary dystonia)。
肌张力障碍是一组由身体骨胳肌的协同肌和拮抗肌的不协调，间歇性持续收缩造成的反复的不自主运动和异常扭转姿势的症状群，故又可称为肌张力障碍综合征（dystonic syndrome），多以异常的体位姿势和不自主的变换动作而引人注目。异常体位姿势均具有扭转性质，包括头颈部扭转，驱干扭转、上肢扭转、足部的过伸和过曲。异常体位姿势常不自主的十分缓慢地变换。它可在某一姿势固定一段时间，接着变为另一种异常的姿势，扭转间歇性反复出现，形似蚯蚓蠕动。肌张力障碍的表现在患者情绪激动时加重，睡眠后完全消失。
1.肌张力障碍分类
1.1按肌张力障碍累及的躯体范围分类(2)：（1）局限性肌张力障碍(focal dystonia): 指累及躯体的某一部分的肌张力障碍，如累及眼睑、下面部、咽喉部、颈部、躯干、肢体的一部分。分别称为眼睑痉孪、口下颌肌张力障碍、痉孪性构音障碍、痉孪性斜颈、书写痉孪症。（2）节段性肌张力障碍(segmental dystonia): 累及临近几个部分的肌张力障碍。（3）多灶性肌张力障碍( multifocal dystonia) 累及不相临近多个部位的肌张力障碍。（4）偏侧肌张力障碍(hemidystonia): 指累及同侧的上下肢和躯干的肌张力障碍。常为对侧半球包括基底节的损害。（5）全身性肌张力障碍( generalized dystonia):指3个或是3个以上的头颈部、肢体、躯干肌肉群的肌张力障碍，如扭转痉孪。
1.2按病因分为原发性肌张力障碍和继发性肌张力障碍。原发性肌张力障碍约占90%。多数儿童期起病和大约一半成年期起病者为常染色体显性遗传，与9号染色体长臂（9q32-34）连锁。多巴反应性肌张力障碍与14号染色体连锁。也有常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传的病例(3)。原发性肌张力障碍可以没有明显的神经损害体征，仅有锥体外系损害表现。继发性肌张力障碍常见于肝豆状核变性、脑性瘫痪、帕金森病、亨廷顿病、遗传性共济失调、脑梗死、脑脓肿肿瘤等累及基础底节的各种疾病。可有药物或毒物史，左旋多巴和多巴胺受体阻断剂，如抗精神病药（氯丙嗪、氟哌啶醇等）与止吐药（甲氯拉嗪、甲氧氯普胺等）可引起肌张力障碍，于治疗早期出现者称急性肌张力障碍，减量或停药后可消失。长期用药后出现者称迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)或迟发性运动异常(tardive dyskinesia)，停药后可消失，但部分为不可逆。神经系统检查可发现认知功能障碍、锥体束损害、视力和视野障碍，以及其他神经肌肉损害表现。实验室检查可发现生化代谢异常，MRI或CT异常，脑电图等异常表现。故要根据不同病因作相应的检查，明确原发病后，针对病因采取相应的治疗方法。
1.3临床上按起病年龄、遗传方式、临床表现、药物反应等综合分类：
（1）原发性扭转性肌张力障碍（primary torsion dystonia） 多于青少年起病，呈常染色体显性遗传，也称扭转痉孪（torsion spasm ,TS），多数在5-15岁缓慢起病，首发症状大多是一侧下肢的轻度运动障碍，足呈内翻 曲，行走时足跟不能着地。缓慢持续的不自主扭转性运动以躯干和四肢近端最为严重，引起脊柱前凸和骨盆倾斜。不自主运动累及颈部和肩夹带肌肉时，出现斜颈。累及面肌肉和咽喉部肌肉时，引起面肌肉痉孪和构音障碍。扭转痉孪在作自主运动或精神紧张时加重，入睡后完全消失。肌张力在扭转时增高，扭转运动停止后则转为正常或略有减低。隐性遗传型扭转痉孪多呈进行性发展，预后不良，多于病后数年死亡，进展型从开始发病到死亡可不满一年。但一部分患者可长期不进展，甚至自行缓解。
（2）成人型肌张力障碍 起病年龄较晚，症状常始于身体上部，病情相对较轻。多表现为局限性肌张力障碍，如颈肌张力障碍（cervical dystonia）、眼睑痉孪（blepharospasm）、书写痉孪（writer‘s cramp）等。以痉孪性斜颈（spasmodic torticollis,ST）最为常见。痉孪性斜颈可发生于任何年龄，但以成年人发病者最多见。男女同样受累。大多起病缓慢，颈部的深浅肌肉均可受累，但以胸锁乳突肌、斜方肌、斜角肌、及颈夹肌的收缩最易表现出症状。一侧胸锁乳突肌收缩时引起头向对侧旋转，两侧胸锁乳突肌同时收缩时则头部向前屈曲，两侧斜方肌及颈夹肌同时收缩则头部向后过伸。患肌可发生肥大。当患者试图维持其头部正位时，大多有头部震颤。
（3）昼夜波动性肌张力障碍 又称Segawa综合征。儿童期起病，女孩较多，呈常染色体显性或隐性遗传。病初患儿于晨间基本正常，随白天的进展而出现肌张力障碍，最早往往是腿部症状，随病情进展，多数病人最后累及全身。个别病人可能十余年年始终仅为局限性肌张力障碍。病人对左旋多巴的治疗特别有效果，且持久，而且长期服用无不良反应。但如中断治疗，症状可重复出现。所以本病又称左旋多巴反应性肌张力障碍（L_DOPA responsive dystonia）(4)。
（4）肌张力不全-帕金森综合征（dystonia-parkinsonism） 为儿童期起病，伴有帕金森综合征表现的肌张力障碍，症状常首先出现于下肢。有些家属成员直到成年期才起病。部分患者对左旋多巴治疗有效。
2．诊断和鉴别诊断
典型的肌张力障碍，如痉孪性斜颈、扭转痉孪等诊断并不困难，但必须与各种原因引起的继发性肌张力障碍相鉴别。
（1） 生化代谢性疾病：肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration HLD）、GM1或GM2神经节苷脂积累症、Nieman-Pick病、Lesch_Nyhan综合征、Hartnup病、神经脂质沉积症、戊二酸血症、异染性脑白质营养不良等。
（2） 变性疾病：少年型Huntington舞蹈病、进行性苍白球变性、肌张力障碍-帕金森征群(dystonia plus parkinsonism)、Halloervordan-Spatz病、遗传性共济失调、肌张力障碍性肌萎缩、肌张力障碍拌神经性耳聋家族性基底节钙化、亚急性硬化性白质脑病。
（3）脑炎、中毒、外伤、肿瘤、多发性硬化、镰状细胞病。
3．肌张力障碍的治疗
对于肌张力障碍的症状控制目前无特效方法。初期抗胆碱药、氟哌啶醇或卡马西平等药治疗，可能对个别患者有所帮助(5)。Baclofen 5-10mg，口服,每日3次，也有应用。国外有报道脊髓鞘内注射Baclofen对部分患者有效,。
反射性生物反馈疗法对有些患者有效。脊髓脊柱刺激治疗对缓解症状有帮助(6)。
痉孪肌内注射A型肉毒杆菌外毒素在部分患者取得疗效。肉毒杆菌外毒素1989年正式应用于临床，对于综合征的眼肌痉孪和面肌痉孪者疗效可达70-90%(7,8)。痉孪性斜颈、书写痉孪症、痉孪性构音障碍等局限性肌张力障碍(focal dystonia)的疗效和改善程度，各家报道不一，但对痉孪性斜颈的疗效和改善程度小于50%(9)。对扭转痉孪等全身性肌张力障碍( generalized dystonia) 的疗效未见报道。注射以临床检查指示痉孪、抽动最严重的肌肉处注射，也有以肌电图检查发现有特别严重放电的肌肉群处注射，注射剂量应该注意个体化(10)。从小剂量开始，采用多点注射。一次多点注射的总剂量不应超过100U，两次注射应间隔一周以上(11)。作者的经验，对胸锁乳突肌等粗大肌束，注射总剂量应远大于眼肌和面肌,才能达到较为满意的疗效。肉毒杆菌外毒素作用时间有限，需反复多次注射，但随着用药时间的延长，机体可能出现耐药性，疗效逐渐减退。
脊髓内有关神经的外科手术切断可使痉孪性斜颈有不同程度地改善。硬脊膜内副神经和颈1-4前根的切断术，又称Foerster-Dandy手术，由于痉孪性斜颈大多数患者起病缓慢，约20%病人在病情演变中有症状自动缓解。约见5%―10%病人有痊愈可能。因而选择F-D手术必须在精神科和药物治疗半年以上无效时，排除癔症性斜颈、迟发性运动障碍、迷路性斜颈，肌肉痉孪范围限于颈部，才适用于手术。选择性颈肌松解及副神经切断术短期可能有部分疗效，但因易反复及长期疗效不确切已基本少用。
立体定向丘脑/苍白球毁损术 对肌张力障碍手术适应征的界定目前仍有困难，其主要原因是病因不同和临床症状的多样性(12)。手术治疗并不能改变病情进展也不能改善已有的神经功能缺损(13)。新近研究表明：肌张力障碍通常是双侧的,双侧丘脑毁损具有构音障碍等可能，而双侧苍白球毁损则可能出现认知功能障碍(14)。苍白球内侧核（internal segment of globus pallidotumius,GPi）毁损术对痉孪性肌张力障碍疗效肯定:一侧GPi毁损后，对侧偏身侧肌张力障碍得到改善，如出现症状反复，需再行对侧GPi毁损术，可以达到同样的手术效果，两次手术间隔时间应在6个月以上，以免出现声音嘶哑、构音困难等并发症，同期双侧GPi毁损术增加了出现并发症的可能性，临床上不主张同期双侧GPi毁损术。
脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）对部分患者疗效较为满意。丘脑腹中间核（ventrointermidius nucleus of the thalamus，Vim）DBS自九十年代中期开始作为一种理想的手术方法治疗特发性震颤（essential tremor，ET），以后Gpi、丘脑底核(the subthalamic nucleus,STN)的DBS又作为治疗药物难治性帕金森病(Parkinson‘s disease ,PD)，现在全球已普遍开展以DBS治疗PD,因其临床疗效确切而得到肯定(15)。它是将一个很细的电极长期埋藏在脑内靶点中，与埋在胸前皮下的刺激器相联，刺激器不断发生高频率的电脉冲，然后通过埋藏电极将电刺激送到脑内靶点，达到与手术相同的效果。DBS所选择的靶点更为广泛，除常用的Vim、Gpi，还可用STN来作用刺激的靶点。DBS与苍白球破坏术相比，有很高的安全性，可以随时停止刺激或取出电极，所以大大减少了手术并发症。它的另一好处是电刺激的参数可以根据不同病人因人而异地调节，选出一个最佳参数，也可在同一病人根据不同病情反复调节，以达到最佳控制效果。目前国外已有Gpi的DBS能有效改善痉孪性肌张力障碍患者对侧肢体的强直及扭转的经验。同期双侧GPi的DBS并无同期双侧GPi毁损术所可能引起的并发症。从理论上推测，同期双侧Gpi的DBS能全面改善痉孪性肌张力障碍患者的临床症状，作者本人在国内率先为两例患者进行了同期双侧Gpi的DBS手术，其中一例症状较轻患者疗效较好，术后几乎所有临床症状全面改善，但另一例患者症状较为严重，不能自主行走，术后全身扭转症状有改善，但术后6个月，仍不能下窗自主行走。
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